{"id":25065,"date":"2026-02-09T10:24:21","date_gmt":"2026-02-09T09:24:21","guid":{"rendered":"https:\/\/ramoncacabelos.org\/web\/demencia-frontotemporal-version-moderna-del-mal-de-pick\/"},"modified":"2026-02-09T10:24:21","modified_gmt":"2026-02-09T09:24:21","slug":"demencia-frontotemporal-version-moderna-del-mal-de-pick","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/ramoncacabelos.org\/web\/demencia-frontotemporal-version-moderna-del-mal-de-pick\/","title":{"rendered":"Demencia Frontotemporal: Versi\u00f3n moderna del Mal de Pick"},"content":{"rendered":"\n<p class=\"wp-block-paragraph\"><em>N\u00ba16 \u2013 9 Febrero 2026<\/em><\/p>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">La Demencia frontotemporal (DFT) \u2014tambi\u00e9n conocida como Degeneraci\u00f3n Lobar FrontoTemporal (DLFT) o <em>frontotemporal dementia<\/em> (FTD)\u2014 constituye un grupo heterog\u00e9neo de enfermedades neurodegenerativas que afectan de modo preferente los l\u00f3bulos frontal y\/o temporal del cerebro. Aunque es menos frecuente que la enfermedad de Alzheimer, es una de las causas m\u00e1s importantes de demencia de inicio precoz, t\u00edpicamente entre los 45 y 65 a\u00f1os<\/p>\n\n\n\n<h2 class=\"wp-block-heading\">Epidemiolog\u00eda y presentaci\u00f3n cl\u00ednica<\/h2>\n\n\n\n<ul class=\"wp-block-list\">\n\n<li>Incidencia\/Prevalencia: Se estima que la DFT representa aproximadamente el 10% de los casos de demencia en edades medias (45-65 a\u00f1os).<\/li>\n\n\n<li>Edad de inicio: Generalmente aparece en la 5.\u00aa o 6.\u00aa d\u00e9cada de vida, aunque pueden existir casos m\u00e1s tempranos o tard\u00edos.<\/li>\n\n\n<li>Presentaci\u00f3n cl\u00ednica:\n\n<ul class=\"wp-block-list\">\n\n<li>Variante comportamental (bvFTD): cambios en personalidad, desinhibici\u00f3n, apat\u00eda, p\u00e9rdida de empat\u00eda, compulsividad.<\/li>\n\n\n<li>Variantes ling\u00fc\u00edsticas: afasia progresiva no fluente (nfvPPA) y demencia sem\u00e1ntica (svPPA) con deterioro del lenguaje y\/o de la sem\u00e1ntica.<\/li>\n\n\n<li>Otros subtipos con manifestaciones mixtas o motrices.<\/li>\n\n<\/ul>\n<\/li>\n\n\n<li>Curso evolutivo: El deterioro progresa con p\u00e9rdida de autonom\u00eda, mayor carga para los cuidadores y suele llevar a fallecimiento en un lapso de 5-10 a\u00f1os tras el diagn\u00f3stico, aunque var\u00eda ampliamente.<\/li>\n\n<\/ul>\n\n\n\n<h2 class=\"wp-block-heading\">Patolog\u00eda y mecanismos neurobiol\u00f3gicos<\/h2>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">La DFT es patol\u00f3gicamente heterog\u00e9nea, y sus mecanismos subyacentes implican degeneraci\u00f3n neuronal, gliosis, y acumulaci\u00f3n de prote\u00ednas an\u00f3malas.<\/p>\n\n\n\n<ul class=\"wp-block-list\">\n\n<li>Afectaci\u00f3n anat\u00f3mica principal: Atrofia de los l\u00f3bulos frontales y\/o temporales, con mayor implicaci\u00f3n de regiones ventromediales, orbitofrontales, insulares y anterior cingulada en la variante comportamental.<\/li>\n\n\n<li>Prote\u00ednas patol\u00f3gicas implicadas:\n\n<ul class=\"wp-block-list\">\n\n<li>Tau (taupat\u00edas): agregados de prote\u00edna tau en ~40-50% de casos.<\/li>\n\n\n<li>TDP-43 (<em>transactive response DNA-binding protein 43<\/em>): en muchas DFT olig\u00e1rquicas.<\/li>\n\n\n<li>FUS, ubiquitina u otras prote\u00ednas: en formas menos frecuentes.<\/li>\n\n<\/ul>\n<\/li>\n\n\n<li>Mecanismos clave: alteraci\u00f3n del tr\u00e1fico de prote\u00ednas, disfunci\u00f3n lisosomal\/autof\u00e1gica, p\u00e9rdida sin\u00e1ptica, disrupci\u00f3n de redes neuronales de control ejecutivo y social.<\/li>\n\n<\/ul>\n\n\n\n<h2 class=\"wp-block-heading\">Gen\u00e9tica<\/h2>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">Una proporci\u00f3n considerable de casos de DFT tiene componente hereditario.<\/p>\n\n\n\n<ul class=\"wp-block-list\">\n\n<li>Mutaciones conocidas en genes como MAPT (prote\u00edna tau) y GRN (progranulina) vinculadas a formas familiares.<\/li>\n\n\n<li>La heredabilidad estimada es alta en comparaci\u00f3n con otras demencias, aunque la penetrancia y expresi\u00f3n cl\u00ednica son variables.<\/li>\n\n\n<li>Estudios recientes de asociaci\u00f3n gen\u00f3mica (GWAS) han identificado m\u00faltiples loci de riesgo adicionales, lo que sugiere polig\u00e9nesis.<\/li>\n\n<\/ul>\n\n\n\n<h2 class=\"wp-block-heading\">diagn\u00f3stico<\/h2>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">El diagn\u00f3stico de DFT combina criterios cl\u00ednicos, neuroimagen y en ocasiones marcadores de laboratorio.<\/p>\n\n\n\n<ul class=\"wp-block-list\">\n\n<li>Criterios cl\u00ednicos: basados en cambios conductuales, del lenguaje o mixtos, con progresi\u00f3n y aparici\u00f3n de atrofia lobar.<\/li>\n\n\n<li>Neuroimagen estructural: Resonancia magn\u00e9tica (RM) muestra atrofia selectiva frontotemporal; PET o SPECT pueden evidenciar hipometabolismo\/hipoperfusi\u00f3n en regiones correspondientes.<\/li>\n\n\n<li>Diferencial: Fundamental diferenciarla de la enfermedad de Alzheimer, demencia con cuerpos de Lewy, demencias vasculares, trastornos psiqui\u00e1tricos.<\/li>\n\n\n<li>Biomarcadores emergentes: Aunque a\u00fan no est\u00e1n plenamente estandarizados para cl\u00ednica, se investiga la prote\u00edna tau, TDP-43, niveles de progranulina, neurofilamentos ligeros, entre otros.<\/li>\n\n<\/ul>\n\n\n\n<h2 class=\"wp-block-heading\">Tratamiento<\/h2>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">Actualmente no existe cura para la DFT; el tratamiento es de soporte y sintom\u00e1tico.<\/p>\n\n\n\n<ul class=\"wp-block-list\">\n\n<li>Terapias farmacol\u00f3gicas: manejo de s\u00edntomas conductuales (inhibidores de la recaptaci\u00f3n de serotonina, antipsic\u00f3ticos at\u00edpicos con precauci\u00f3n), y experimentaci\u00f3n con f\u00e1rmacos dirigidos a tau, progranulina o sistemas lisosomales.<\/li>\n\n\n<li>Intervenciones no farmacol\u00f3gicas: apoyo psicol\u00f3gico, rehabilitaci\u00f3n del lenguaje en variantes af\u00e1sicas, asesoramiento a cuidadores, ajuste ambiental.<\/li>\n\n\n<li>Investigaci\u00f3n activa: terapias g\u00e9nicas dirigidas a mutaciones de GRN, moduladores de tau, agentes anti-TDP-43, y ensayos cl\u00ednicos de f\u00e1rmacos de \u201cterapia de precisi\u00f3n\u201d.<\/li>\n\n<\/ul>\n\n\n\n<h2 class=\"wp-block-heading\">Retos e investigaciones futuras<\/h2>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">Entre los desaf\u00edos destacan: diagn\u00f3stico precoz, heterogeneidad cl\u00ednica y patol\u00f3gica, falta de tratamientos efectivos, necesidad de biomarcadores validados, integraci\u00f3n de neuroimagen avanzada, gen\u00e9tica y datos funcionales.<\/p>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">La creciente investigaci\u00f3n sobre inteligencia artificial, an\u00e1lisis de redes cerebrales y terapias g\u00e9nicas augura avances significativos en pr\u00f3ximos a\u00f1os.<\/p>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">La demencia frontotemporal representa una entidad neurodegenerativa compleja y heterog\u00e9nea, caracterizada por la degeneraci\u00f3n predilecta de las \u00e1reas frontales y temporales del cerebro, con manifestaciones conductuales, del lenguaje o mixtas. Su estudio combina neurolog\u00eda, psiquiatr\u00eda, gen\u00f3mica y neurociencia de redes, y constituye un paradigma para comprender c\u00f3mo la disrupci\u00f3n de las funciones ejecutivas y del lenguaje puede generar una forma temprana de demencia. A pesar de los avances cient\u00edficos, el tratamiento curativo a\u00fan no est\u00e1 disponible, lo que convierte la DFT en un desaf\u00edo prioritario para la medicina del futuro.<\/p>\n\n\n\n<h2 class=\"wp-block-heading\">Gen\u00e9tica de la Demencia frontotemporal<\/h2>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\"><em><strong>Heredabilidad y patr\u00f3n de transmisi\u00f3n<\/strong><\/em><\/p>\n\n\n\n<ul class=\"wp-block-list\">\n\n<li>Se estima que entre el 30-40% de los pacientes con DFT tienen historia familiar positiva, y alrededor del 10-20% presentan una mutaci\u00f3n monog\u00e9nica identificada.<\/li>\n\n\n<li>En los casos con mutaci\u00f3n identificada, la transmisi\u00f3n suele ser autos\u00f3mica dominante con penetrancia variable.<\/li>\n\n\n<li>La expresi\u00f3n cl\u00ednica \u2014edad de inicio, fenotipo conductual o de lenguaje, progresi\u00f3n\u2014 es altamente variable, incluso dentro de la misma familia portadora.<\/li>\n\n\n<li>Adem\u00e1s de los casos claramente heredados, existen numerosos factores de susceptibilidad gen\u00e9tico-ambientales que contribuyen al riesgo en casos espor\u00e1dicos.<\/li>\n\n<\/ul>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\"><em><strong>Genes causales principales<\/strong><\/em><\/p>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">Los tres genes m\u00e1s frecuentemente implicados en la DFT familiar son:<\/p>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">1. <em>MAPT<\/em> (Microtubule Associated Protein Tau)<\/p>\n\n\n\n<ul class=\"wp-block-list\">\n\n<li>Ubicaci\u00f3n: cromosoma 17q21.<\/li>\n\n\n<li>Las mutaciones en <em>MAPT<\/em> alteran la prote\u00edna tau, responsable del ensamblaje de microt\u00fabulos y de la estabilidad neuronal.<\/li>\n\n\n<li>Asociadas al subtipo cl\u00ednico de DFT con parkinsonismo vinculado al cromosoma 17 (FTDP-17).<\/li>\n\n\n<li>Suponen una proporci\u00f3n menor de casos totales de DFT, pero con fenotipo claro y estudios neuropatol\u00f3gicos bien definidos.<\/li>\n\n<\/ul>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">2. <em>GRN<\/em> (Progranulina)<\/p>\n\n\n\n<ul class=\"wp-block-list\">\n\n<li>Ubicaci\u00f3n: cromosoma 17q21.31.<\/li>\n\n\n<li>Mutaciones en <em>GRN<\/em> producen haploinsuficiencia de progranulina, provocando agregados de TDP-43 en neuronas y gl\u00eda.<\/li>\n\n\n<li>Asociadas a fenotipo de DFT de inicio intermedio, con atrofia asim\u00e9trica lobar frontal\/parietal.<\/li>\n\n\n<li>Tambi\u00e9n son raramente causa de formas homo- o hemizigotas que presentan cuadros m\u00e1s extremos.<\/li>\n\n<\/ul>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">3. <em>C9orf72<\/em> (Chromosome 9 open reading frame 72)<\/p>\n\n\n\n<ul class=\"wp-block-list\">\n\n<li>Mutaci\u00f3n principal: expansi\u00f3n de repetici\u00f3n \u201chexanucle\u00f3tido\u201d (GGGGCC) en intr\u00f3n\/promotor del gen.<\/li>\n\n\n<li>Se considera hoy la causa gen\u00e9tica m\u00e1s frecuente en ciertas poblaciones (Europa, Norteam\u00e9rica) en el espectro DFT-ALS (esclerosis lateral amiotr\u00f3fica).<\/li>\n\n\n<li>Mecanismos: tanto <em>toxic gain-of-function<\/em> (ARN de repetici\u00f3n, p\u00e9ptidos de di-amino\u00e1cido repetido) como <em>loss-of-function<\/em> (reducci\u00f3n de la prote\u00edna C9orf72, disfunci\u00f3n del tr\u00e1fico lisosomal\/ autofagia) han sido propuestos.<\/li>\n\n<\/ul>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\"><em><strong>Otros genes menos frecuentes y factores de riesgo gen\u00e9tico<\/strong><\/em><\/p>\n\n\n\n<ul class=\"wp-block-list\">\n\n<li>Mutaciones en <em>VCP<\/em>, <em>TBK1<\/em>, <em>TARDBP<\/em>, <em>CHMP2B<\/em>, <em>UBQLN2<\/em>, <em>SQSTM1<\/em>, entre otros, han sido reportadas en familias con DFT o DFT\/ALS.<\/li>\n\n\n<li>Estudios de asociaci\u00f3n gen\u00f3mica (GWAS) han identificado loci de riesgo que modifican la susceptibilidad (por ejemplo, <em>TMEM106B<\/em> en portadores de <em>GRN<\/em>).<\/li>\n\n\n<li>Estos genes menores o modificadores contribuyen al fenotipo, edad de inicio, progresi\u00f3n, y a la heterogeneidad cl\u00ednica de la DFT.<\/li>\n\n<\/ul>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\"><em><strong>Mecanismos moleculares y v\u00edas patog\u00e9nicas<\/strong><\/em><\/p>\n\n\n\n<ul class=\"wp-block-list\">\n\n<li>Las mutaciones en <em>MAPT<\/em> alteran la prote\u00edna tau, favoreciendo su hiperfosforilaci\u00f3n, agregaci\u00f3n y disrupci\u00f3n del citoesqueleto neuronal.<\/li>\n\n\n<li>Las mutaciones en <em>GRN<\/em> provocan la falta de progranulina, que conduce a una disfunci\u00f3n lisosomal\/autof\u00e1gica, acumulaci\u00f3n de TDP-43 y muerte neuronal.<\/li>\n\n\n<li>Las expansiones en <em>C9orf72<\/em> inducen:\n\n<ol class=\"wp-block-list\">\n\n<li>Producci\u00f3n de ARN con repeticiones que secuestran prote\u00ednas de uni\u00f3n al ARN.<\/li>\n\n\n<li>Formaci\u00f3n de p\u00e9ptidos de di-amino\u00e1cido repetido (DPR) t\u00f3xicos.<\/li>\n\n\n<li>Reducci\u00f3n de la prote\u00edna funcional C9orf72 y alteraci\u00f3n de la autofagia y del tr\u00e1fico de ves\u00edculas.<\/li>\n\n<\/ol>\n<\/li>\n\n\n<li>En la DFT es frecuente la superposici\u00f3n de acumulaciones de prote\u00ednas (por ejemplo, tau, TDP-43, FUS) lo que refuerza la idea de que la disfunci\u00f3n de la homeostasis proteica y del sistema de degradaci\u00f3n celular es central.<\/li>\n\n\n<li>Adem\u00e1s, factores epigen\u00e9ticos (metilaci\u00f3n de ADN, microARNs) y ambientales (inflamaci\u00f3n, trauma, toxinas) probablemente modulan la penetrancia gen\u00e9tica.<\/li>\n\n<\/ul>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\"><em><strong>Correlaci\u00f3n genotipo-fenotipo<\/strong><\/em><\/p>\n\n\n\n<ul class=\"wp-block-list\">\n\n<li>Portadores de <em>MAPT<\/em> tienden a presentarse con s\u00edntomas de conducta o parkinsonismo antes de los 65 a\u00f1os, atrofia temporal\/ frontal anterior.<\/li>\n\n\n<li>Portadores de <em>GRN<\/em> suelen presentar inicio m\u00e1s tard\u00edo, atrofia asim\u00e9trica m\u00e1s pronunciada, posibles microinfartos vasculares, d\u00e9ficit de lenguaje en variante progresiva.<\/li>\n\n\n<li>Portadores de <em>C9orf72<\/em> presentan mayor riesgo de desarrollos combinados DFT y ALS, mayor heterogeneidad fenot\u00edpica (psicosis, alucinaciones, parkinsonismo) y variabilidad de edad de inicio.<\/li>\n\n\n<li>La presencia de modificadores gen\u00e9ticos (por ejemplo <em>TMEM106B<\/em>) influye en la edad de inicio, progresi\u00f3n y patr\u00f3n anat\u00f3mico.<\/li>\n\n<\/ul>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\"><em><strong>Implicaciones cl\u00ednicas y de asesoramiento gen\u00e9tico<\/strong><\/em><\/p>\n\n\n\n<ul class=\"wp-block-list\">\n\n<li>En familias con DFT, es fundamental realizar historia familiar detallada, y considerar pruebas gen\u00e9ticas en casos con inicio temprano (&lt;\u200965 a\u00f1os), presentaci\u00f3n familiar o fenotipo compatible.<\/li>\n\n\n<li>El asesoramiento gen\u00e9tico debe abordar la penetrancia incompleta, la variabilidad fenot\u00edpica, el impacto psicosocial y las implicaciones para los familiares en riesgo.<\/li>\n\n\n<li>La identificaci\u00f3n gen\u00e9tica permite:\n\n<ol class=\"wp-block-list\">\n\n<li>Diagn\u00f3stico precoz y seguimiento de portadores presintom\u00e1ticos.<\/li>\n\n\n<li>Estratificaci\u00f3n de pacientes para ensayos terap\u00e9uticos dirigidos seg\u00fan mutaci\u00f3n.<\/li>\n\n<\/ol>\n<\/li>\n\n<\/ul>\n\n\n\n<ul class=\"wp-block-list\">\n\n<li>Muchos casos de DFT siguen sin mutaci\u00f3n identificada; por tanto, la gen\u00e9tica es un componente, pero no la totalidad de la etiolog\u00eda.<\/li>\n\n<\/ul>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\"><em><strong>Perspectivas terap\u00e9uticas dirigidas<\/strong><\/em><\/p>\n\n\n\n<ul class=\"wp-block-list\">\n\n<li>La gen\u00e9tica ha abierto la puerta a terapias de precisi\u00f3n:\n\n<ol class=\"wp-block-list\">\n\n<li>Agentes para incrementar progranulina en mutaciones de <em>GRN<\/em>.<\/li>\n\n\n<li>Inhibidores o moduladores de tau en mutaciones de <em>MAPT<\/em>.<\/li>\n\n\n<li>Terapias de reducci\u00f3n de la expansi\u00f3n de <em>C9orf72<\/em> (ARN antisentido, terapias gen\u00e9ticas).<\/li>\n\n<\/ol>\n<\/li>\n\n\n<li>Ensayos cl\u00ednicos en investigaci\u00f3n buscan portadores presintom\u00e1ticos para intervenci\u00f3n temprana, basados en la determinaci\u00f3n gen\u00e9tica y biomarcadores de progresi\u00f3n.<\/li>\n\n\n<li>La detecci\u00f3n de modificadores gen\u00e9ticos y biomarcadores tempranos permitir\u00e1 eventualmente intervenciones preventivas adaptadas al riesgo gen\u00e9tico.<\/li>\n\n<\/ul>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">La gen\u00e9tica de la demencia frontotemporal es un campo din\u00e1mico que ha permitido comprender que aproximadamente un tercio de los casos tienen una base gen\u00e9tica definida, principalmente en <em>MAPT<\/em>, <em>GRN<\/em> y <em>C9orf72<\/em>, y que un n\u00famero mayor posee susceptibilidad gen\u00e9tica modulada por otros genes. La caracterizaci\u00f3n precisa de los mecanismos moleculares ha llevado a nuevas v\u00edas de investigaci\u00f3n y terap\u00e9utica potencial. Sin embargo, persisten desaf\u00edos: la elevada heterogeneidad cl\u00ednica y neuropatol\u00f3gica, la variabilidad de penetrancia, y la mayor\u00eda de los casos espor\u00e1dicos sin mutaci\u00f3n identificada. Aun as\u00ed, la integraci\u00f3n de la gen\u00e9tica con la neuroimagen, los biomarcadores biol\u00f3gicos y la investigaci\u00f3n terap\u00e9utica promete avanzar hacia una medicina personalizada en DFT.<\/p>\n\n\n\n<h2 class=\"wp-block-heading\">Historia de la Demencia Frontotemporal: de la locura precoz a la neurogen\u00f3mica del l\u00f3bulo frontal<\/h2>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">La Demencia Frontotemporal (DFT) \u2014tambi\u00e9n llamada <em>degeneraci\u00f3n lobar frontotemporal (DLFT)<\/em>\u2014 es una de las formas m\u00e1s enigm\u00e1ticas y heterog\u00e9neas de degeneraci\u00f3n cerebral. Aunque hoy se reconoce como la segunda causa m\u00e1s frecuente de demencia de inicio precoz (despu\u00e9s del Alzheimer), su historia ha sido tortuosa, marcada por confusi\u00f3n terminol\u00f3gica, descubrimientos aislados y reconfiguraciones conceptuales profundas.<\/p>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">Desde los primeros casos descritos por <strong>Arnold Pick<\/strong> en 1892 hasta las investigaciones moleculares y gen\u00e9ticas del siglo XXI, la DFT refleja un siglo de evoluci\u00f3n en la comprensi\u00f3n de c\u00f3mo los l\u00f3bulos frontales y temporales sustentan la conducta, el lenguaje y la identidad.<\/p>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\"><em><strong>Los or\u00edgenes: Arnold Pick y la \u201cenfermedad de Pick\u201d (1892\u20131920)<\/strong><\/em><\/p>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">La historia de la DFT comienza con el neur\u00f3logo y psiquiatra checo <strong>Arnold Pick<\/strong> (1851\u20131924), disc\u00edpulo de <strong>Alois Alzheimer<\/strong> y <strong>Theodor Meynert<\/strong>. En 1892, en el <em>Archiv f\u00fcr Psychiatrie und Nervenkrankheiten<\/em>, Pick describi\u00f3 a pacientes con deterioro progresivo del lenguaje, desinhibici\u00f3n y alteraciones conductuales vinculadas a una atrofia focal del l\u00f3bulo frontal y temporal, visible ya en autopsia.<\/p>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">Pick observ\u00f3 que: \u201cLas \u00e1reas cerebrales responsables de la personalidad pueden degenerar selectivamente, destruyendo el car\u00e1cter antes que la memoria.\u201d<\/p>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">Sus estudios post mortem revelaron atrofia circunscrita (encefalomalacia lobar) y neuronas an\u00f3malas hinchadas \u2014posteriormente llamadas c\u00e9lulas de Pick\u2014 junto con inclusiones argentof\u00edlicas intraneuronales, m\u00e1s tarde denominadas cuerpos de Pick. Durante d\u00e9cadas, esta condici\u00f3n se conoci\u00f3 como <strong>\u201cenfermedad de Pick\u201d<\/strong>, considerada una rareza dentro de las demencias preseniles, distinta de la <em>Demencia senil de Alzheimer<\/em>.<\/p>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\"><em><strong>El siglo XX temprano: el legado de Alzheimer y la consolidaci\u00f3n neuropatol\u00f3gica (1910\u20131950)<\/strong><\/em><\/p>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\"><strong>Alois Alzheimer<\/strong> (1864\u20131915), contempor\u00e1neo de Pick, valid\u00f3 los hallazgos neuropatol\u00f3gicos del checo y ayud\u00f3 a diferenciar las dos entidades: la <strong>enfermedad de Alzheimer<\/strong>, con placas y ovillos difusos, y la <strong>enfermedad de Pick<\/strong>, con atrofia lobar localizada.<\/p>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">En los a\u00f1os 1920\u20131940, los neuropat\u00f3logos alemanes y franceses (<strong>Altmann<\/strong>, <strong>Onari<\/strong>, <strong>Simchowicz<\/strong>) ampliaron la descripci\u00f3n histol\u00f3gica: las c\u00e9lulas de Pick eran grandes neuronas balonizadas y los cuerpos de Pick, inclusiones de naturaleza proteica a\u00fan desconocida. Esta etapa consolid\u00f3 el concepto de <strong>atrofia lobar circunscrita<\/strong>, precursor del t\u00e9rmino moderno \u201cdegeneraci\u00f3n frontotemporal\u201d.<\/p>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\"><em><strong>Segunda mitad del siglo XX: entre la psiquiatr\u00eda y la neurolog\u00eda<\/strong><\/em><\/p>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">Durante buena parte del siglo XX, la enfermedad de Pick permaneci\u00f3 como diagn\u00f3stico histol\u00f3gico raro, mientras los pacientes eran cl\u00ednicamente etiquetados con \u201cpsicosis frontales\u201d, \u201cesquizofrenia tard\u00eda\u201d o \u201cdemencia precoz at\u00edpica\u201d.<\/p>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">No fue hasta las d\u00e9cadas de 1960\u20131980 cuando los neur\u00f3logos comenzaron a reconocer que exist\u00edan m\u00faltiples variantes cl\u00ednicas de degeneraci\u00f3n frontotemporal, m\u00e1s all\u00e1 de los casos t\u00edpicos de Pick.<\/p>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">Los estudios de <strong>H. Neary<\/strong>, <strong>J. Brun<\/strong>, <strong>L. Gustafson<\/strong> y otros demostraron que muchas demencias frontales carec\u00edan de cuerpos de Pick cl\u00e1sicos, y que la atrofia pod\u00eda predominar en regiones frontales, temporales o del c\u00edngulo anterior, con patrones de comportamiento y lenguaje distintos.<\/p>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\"><em><strong>1980\u20131990: nacimiento del concepto de \u201cDemencia Frontotemporal\u201d<\/strong><\/em><\/p>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">El t\u00e9rmino <strong>\u201c<em>Frontotemporal Dementia<\/em>\u201d<\/strong> fue propuesto en la literatura anglosajona en los a\u00f1os 1980, sustituyendo el antiguo ep\u00f3nimo de <em>Pick<\/em>.<\/p>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">En 1982, <strong>David Neary<\/strong> y <strong>John Hodges<\/strong> (Manchester y Cambridge) describieron series de pacientes con alteraciones de personalidad y conducta sin afectaci\u00f3n inicial de la memoria, vinculadas a atrofia frontal y temporal anterior bilateral, confirmada en neuroimagen por TAC y RM.<\/p>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">En 1994, el <em>Lund-Manchester Consensus Group<\/em> estableci\u00f3 los primeros criterios diagn\u00f3sticos internacionales de DFT, reconociendo tres variantes cl\u00ednicas principales:<\/p>\n\n\n\n<ol class=\"wp-block-list\">\n\n<li>Variante conductual (bvFTD): desinhibici\u00f3n, apat\u00eda, impulsividad, p\u00e9rdida de empat\u00eda.<\/li>\n\n\n<li>Variante sem\u00e1ntica (svPPA): p\u00e9rdida del significado de las palabras y de los objetos.<\/li>\n\n\n<li>Afasia progresiva no fluente (nfvPPA): dificultad para articular y formar oraciones gramaticales.<\/li>\n\n<\/ol>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">Este consenso marc\u00f3 la transici\u00f3n de la DFT de una curiosidad neuropatol\u00f3gica a una entidad cl\u00ednica definible y diferenciable del Alzheimer.<\/p>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\"><em><strong>Finales del siglo XX: la revoluci\u00f3n molecular<\/strong><\/em><\/p>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">A partir de la d\u00e9cada de 1990, la DFT dej\u00f3 de ser una simple descripci\u00f3n anat\u00f3mica para convertirse en un modelo molecular de degeneraci\u00f3n cerebral focal.<\/p>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">Los hitos clave fueron:<\/p>\n\n\n\n<ul class=\"wp-block-list\">\n\n<li>1994: descubrimiento de mutaciones en el gen <em>MAPT<\/em> (<em>microtubule-associated protein tau<\/em>), en familias con DFT autos\u00f3mica dominante (<em>FTDP-17<\/em>).<\/li>\n\n\n<li>1998\u20132000: identificaci\u00f3n de la progranulina (<em>GRN<\/em>) como nuevo gen causal en cromosoma 17.<\/li>\n\n\n<li>2011: descubrimiento de la expansi\u00f3n hexanucleot\u00eddica en <em>C9orf72<\/em>, causa m\u00e1s frecuente de DFT familiar y de la forma combinada DFT-ELA.<\/li>\n\n<\/ul>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">Estos descubrimientos redefinieron la enfermedad desde una perspectiva proteica: taupat\u00edas, TDP-43 proteinopat\u00edas y FUS-proteinopat\u00edas.<\/p>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">La DFT pas\u00f3 a entenderse como un s\u00edndrome cl\u00ednico con m\u00faltiples causas moleculares, no como una entidad \u00fanica.<\/p>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\"><em><strong>Siglo XXI: neuroimagen, gen\u00e9tica y biomarcadores<\/strong><\/em><\/p>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">Durante las dos primeras d\u00e9cadas del siglo XXI, la investigaci\u00f3n en DFT se expandi\u00f3 con fuerza:<\/p>\n\n\n\n<ul class=\"wp-block-list\">\n\n<li>Neuroimagen avanzada: resonancia magn\u00e9tica y PET revelaron patrones de atrofia espec\u00edficos seg\u00fan gen o subtipo (frontal bilateral en <em>MAPT<\/em>, asim\u00e9trica en <em>GRN<\/em>, difusa en <em>C9orf72<\/em>).<\/li>\n\n\n<li>Biomarcadores en LCR y plasma: aumento de neurofilamentos ligeros (NfL), niveles reducidos de progranulina, identificaci\u00f3n de TDP-43 fosforilada.<\/li>\n\n\n<li>Modelos animales y c\u00e9lulas iPS: permitieron estudiar la disfunci\u00f3n lisosomal, el tr\u00e1fico vesicular y la homeostasis proteica.<\/li>\n\n<\/ul>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">Se consolid\u00f3 tambi\u00e9n la diferenciaci\u00f3n neuropatol\u00f3gica entre:<\/p>\n\n\n\n<ul class=\"wp-block-list\">\n\n<li><em>FTLD-tau<\/em>,<\/li>\n\n\n<li><em>FTLD-TDP<\/em>,<\/li>\n\n\n<li><em>FTLD-FUS<\/em>,<br>cada una con sus correlatos gen\u00e9ticos y cl\u00ednicos.<\/li>\n\n<\/ul>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\"><em><strong>D\u00e9cada de 2020: medicina de precisi\u00f3n y terapias g\u00e9nicas<\/strong><\/em><\/p>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">En la actualidad, la DFT es objeto de una de las \u00e1reas m\u00e1s din\u00e1micas de la neurociencia traslacional.<\/p>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">Los ensayos cl\u00ednicos buscan terapias g\u00e9nicas y moleculares dirigidas:<\/p>\n\n\n\n<ul class=\"wp-block-list\">\n\n<li><em>GRN<\/em>: chaperonas farmacol\u00f3gicas y terapia g\u00e9nica para restaurar progranulina.<\/li>\n\n\n<li><em>MAPT<\/em>: <em>antisense oligonucleotides<\/em> para reducir tau.<\/li>\n\n\n<li><em>C9orf72<\/em>: estrategias para bloquear la transcripci\u00f3n repetitiva t\u00f3xica.<\/li>\n\n<\/ul>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">Simult\u00e1neamente, los estudios de neuroimagen y gen\u00f3mica integrativa (Proyecto GENFI, ALLFTD, DIAN-FTD) intentan identificar biomarcadores presintom\u00e1ticos, permitiendo intervenir antes de la degeneraci\u00f3n irreversible.<\/p>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">La historia de la Demencia Frontotemporal ilustra el tr\u00e1nsito del ojo cl\u00ednico al genoma. De Arnold Pick a la neurogen\u00e9tica moderna, el conocimiento ha pasado por tres revoluciones:<\/p>\n\n\n\n<ol class=\"wp-block-list\">\n\n<li>Cl\u00ednico\u2013anat\u00f3mica (1892\u20131970): descubrimiento de la atrofia lobar focal.<\/li>\n\n\n<li>Neuropsicol\u00f3gica (1980\u20131990): definici\u00f3n de los s\u00edndromes conductuales y del lenguaje.<\/li>\n\n\n<li>Molecular y gen\u00e9tica (1998\u2013presente): identificaci\u00f3n de las prote\u00ednas y genes responsables.<\/li>\n\n<\/ol>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">Hoy, la DFT es entendida como un s\u00edndrome proteop\u00e1tico, donde la alteraci\u00f3n de prote\u00ednas intracelulares (tau, TDP-43, FUS, progranulina) disuelve las redes que sostienen el lenguaje, la emoci\u00f3n y la conducta. En palabras del neur\u00f3logo <strong>Jonathan Rohrer<\/strong> (UCL, 2023): \u201cLa demencia frontotemporal nos ense\u00f1a que la p\u00e9rdida del yo puede tener un gen, una prote\u00edna y un patr\u00f3n de atrofia.\u201d<\/p>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">\u201cPick describi\u00f3 el primer mapa de una demencia focal; la neurociencia moderna dibuj\u00f3, sobre ese mapa, toda una familia de enfermedades que hoy llamamos frontotemporales\u201d, a criterio de <strong>Neary<\/strong> y <strong>Hodges<\/strong><em>,<\/em> en <em>Frontotemporal Dementia Revisited<\/em> (<em>Brain<\/em>, 2011).<\/p>\n\n\n\n<h2 class=\"wp-block-heading\">En Opini\u00f3n de los Protagonistas<\/h2>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">En <em>\u00dcber die Beziehungen der senilen Hirnatrophie zur Aphasie<\/em> (<em>Archiv f\u00fcr Psychiatrie und Nervenkrankheiten,<\/em> 1892), <strong>Arnold Pick<\/strong> describi\u00f3 por primera vez lo que hoy conocemos como demencia frontotemporal: \u201cLas \u00e1reas cerebrales responsables de la personalidad pueden degenerar selectivamente, destruyendo el car\u00e1cter antes que la memoria.\u201d Su frase es pionera porque identific\u00f3 la degeneraci\u00f3n focal del l\u00f3bulo frontal como causa de alteraciones de conducta antes que de la memoria, un concepto revolucionario en su tiempo.<\/p>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">En <em>\u00dcber eigenartige Krankheitsf\u00e4lle des sp\u00e4teren Alters (Zeitschrift f\u00fcr die gesamte Neurologie und Psychiatrie, 1911),<\/em> <strong>Alois Alzheimer<\/strong> diferenciaba las dos demencias m\u00e1s tempranas conocidas, destacando que la de Pick era localizada: \u201cLa enfermedad de Pick y la m\u00eda son distintas: una ataca la corteza frontal, la otra la difusa trama del cerebro.\u201d Su observaci\u00f3n anticipa la noci\u00f3n moderna de demencias focales vs. difusas.<\/p>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">En su obra <em>Die Encephalitis lethargica<\/em>, <strong>Constantin von Economo<\/strong> dec\u00eda en 1929: \u201cLos l\u00f3bulos frontales son el \u00f3rgano de la civilizaci\u00f3n: su p\u00e9rdida nos devuelve a la infancia o a la barbarie.\u201d Aunque no se refer\u00eda directamente a la DFT, este comentario se ha asociado hist\u00f3ricamente a su fisiopatolog\u00eda. La DFT demuestra cl\u00ednicamente esa regresi\u00f3n moral y social que ocurre cuando el l\u00f3bulo frontal se apaga.<\/p>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">En una conferencia en la Universidad de Cambridge, en 1994, <strong>John Hodges<\/strong>, uno de los neur\u00f3logos que redefini\u00f3 la DFT moderna, dijo: \u201cEn la demencia frontotemporal, el yo no se borra de golpe: se descompone lentamente en impulsos, apat\u00eda y silencio.\u201d As\u00ed describi\u00f3 la progresi\u00f3n cl\u00ednica de la enfermedad. La frase ilustra la disoluci\u00f3n progresiva del yo que caracteriza la variante conductual.<\/p>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\"><strong>David Neary,<\/strong> coautor de los primeros criterios internacionales <em>(Frontotemporal Lobar Degeneration: Consensus on Clinical Diagnostic Criteria; Neurology, 1998),<\/em> subrayaba que la DFT afecta ante todo la conducta y la emoci\u00f3n, y no la memoria: \u201cLa demencia frontotemporal es la enfermedad que ense\u00f1a que el cerebro no s\u00f3lo piensa: tambi\u00e9n se comporta.\u201d Es una declaraci\u00f3n paradigm\u00e1tica de la neuropsicolog\u00eda contempor\u00e1nea.<\/p>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">En una entrevista en el <em>UCSF Memory and Aging Center<\/em>, en el a\u00f1o 2000, <strong>Bruce L. Miller<\/strong> sentenciaba: \u201cEl Alzheimer roba la memoria; la frontotemporal, la humanidad.\u201d Esta frase, tan breve como poderosa, sintetiza la diferencia fundamental entre ambas demencias. En la DFT se conserva la memoria, pero se pierden la empat\u00eda, la \u00e9tica y la regulaci\u00f3n emocional.<\/p>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">En su art\u00edculo <em>Primary Progressive Aphasia,<\/em> en el <em>Annals of Neurology<\/em> de 2001, <strong>Marsel Mesulam<\/strong> describi\u00f3 las afasias progresivas primarias, hoy reconocidas como variantes ling\u00fc\u00edsticas de la DFT: \u201cEl lenguaje es la primera v\u00edctima cuando el cerebro anterior izquierdo comienza a olvidar su propia gram\u00e1tica.\u201d Su opini\u00f3n refleja la p\u00e9rdida del lenguaje como funci\u00f3n cognitiva superior derivada de la degeneraci\u00f3n del l\u00f3bulo temporal anterior.<\/p>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">En un art\u00edculo en <em>Nature<\/em> en 1998 (<em>Association of Missense and 5\u2032-Splice-Site Mutations in Tau with Inherited Dementia FTDP-17<\/em>), el equipo de <strong>Hutton<\/strong> establec\u00eda que \u201cuna sola mutaci\u00f3n en el gen tau puede desorganizar la arquitectura entera del cerebro.\u201d Con el descubrimiento del gen <em>MAPT<\/em>, Hutton inaugur\u00f3 la era gen\u00e9tica de la DFT. Su frase resume el impacto de los hallazgos moleculares: una alteraci\u00f3n microsc\u00f3pica capaz de destruir la personalidad y la conducta.<\/p>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">En el Simposio Internacional de Neurolog\u00eda Cl\u00ednica de Londres, en 2005, <strong>Ian McKeith,<\/strong> pionero en demencias con cuerpos de Lewy, sintetiz\u00f3 el perfil conductual de la DFT: \u201cSi la enfermedad de Alzheimer es el olvido, y la de Lewy es la confusi\u00f3n, la frontotemporal es la p\u00e9rdida del control.\u201d As\u00ed defin\u00eda su esencia neuropsicol\u00f3gica: el fracaso del l\u00f3bulo frontal como director del cerebro.<\/p>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\"><strong>Bruce Miller<\/strong> y <strong>Maria Luisa Gorno-Tempini<\/strong> remarcaban, en <em>Frontotemporal Dementia Syndromes<\/em> (2010), la especificidad funcional de la DFT: \u201cLa DFT no destruye el intelecto de forma uniforme: revela que la mente tiene regiones de fragilidad selectiva.\u201d Las distintas variantes cl\u00ednicas muestran c\u00f3mo la degeneraci\u00f3n localizada produce d\u00e9ficits cognitivos selectivos.<\/p>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\"><strong>Jonathan Rohrer<\/strong>, referente del proyecto GENFI, destacaba en <em>Phenotypic Signatures of Genetic Frontotemporal Dementia (Current Opinion in Neurology, 2015)<\/em> la fuerte base hereditaria de la DFT: <em>MAPT<\/em>, <em>GRN<\/em> y <em>C9orf72<\/em>: \u201cLa gen\u00e9tica ha convertido a la demencia frontotemporal en una enfermedad de familia antes que de edad.\u201d Con esta afirmaci\u00f3n se\u00f1alaba la transici\u00f3n desde la cl\u00ednica hacia la gen\u00e9tica predictiva.<\/p>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\"><strong>Rosa Rademakers<\/strong>, investigadora l\u00edder en gen\u00e9tica de DFT, expresaba po\u00e9ticamente en <em>Genetic Frontotemporal Dementia (Brain, 2019),<\/em> la diversidad molecular de la enfermedad: cada gen \u2014<em>MAPT<\/em>, <em>GRN<\/em>, <em>C9orf72<\/em>\u2014 habla un lenguaje neurodegenerativo propio, aunque todos destruyen las mismas funciones humanas: \u201cCada mutaci\u00f3n nos ense\u00f1a un idioma distinto de degeneraci\u00f3n.\u201d<\/p>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">En el Simposio de Neuroinmunolog\u00eda, en la universidad de Washington en 2020,<\/p>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\"><strong>Jonathan Kipnis<\/strong> interpretaba la DFT como una demencia del cerebro social, donde se pierden las redes de empat\u00eda y regulaci\u00f3n afectiva mucho antes que la inteligencia abstracta: \u201cEl cerebro social muere antes que el intelectual.\u201d<\/p>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">En el <em>King\u2019s College<\/em> de Londres, en 2021, <strong>Chris Shaw<\/strong>, especialista en FTD y ELA, se refer\u00eda a la disrupci\u00f3n de las redes frontotemporales y su correlato en la sinapsis: \u201cLa demencia frontotemporal no es una enfermedad del tiempo: es una enfermedad de la conexi\u00f3n.\u201d La DFT, para \u00e9l, es una desconexi\u00f3n progresiva entre las \u00e1reas que generan pensamiento y emoci\u00f3n.<\/p>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">Un comentario contempor\u00e1neo an\u00f3nimo en 2024 apuntaba: \u201cLa DFT no borra la memoria, borra la br\u00fajula moral.\u201d Una s\u00edntesis moderna del n\u00facleo cl\u00ednico de la enfermedad: los pacientes recuerdan, calculan y hablan, pero pierden el juicio moral, la empat\u00eda y la autorregulaci\u00f3n, rasgos que definen la humanidad misma.<\/p>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">Las frases de Pick y Miller, separadas por m\u00e1s de un siglo, expresan la misma verdad: la DFT no destruye la memoria, sino aquello que hace que una persona sea ella misma.<\/p>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">Pick no tuvo tanta suerte como Alzheimer, ni Alzheimer ni Meynert fueron tan generosos con Pick como Kraepelin lo fue con Alzheimer. Si Pick no fuera checo o hubiera tenido un maestro como Kraepelin, hoy la DFT ser\u00eda la enfermedad de Pick, con tanto derecho como la otra, que Kraepelin quiso que se llamara enfermedad de Alzheimer.<\/p>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\"><strong>Ram\u00f3n Cacabelos<\/strong><\/p>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">Catedr\u00e1tico de Medicina Gen\u00f3mICA<\/p>\n\n\n\n<h2 class=\"wp-block-heading\">referencias<\/h2>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">Alzheimer, A. (1911). <em>\u00dcber eigenartige Krankheitsf\u00e4lle des sp\u00e4teren Alters.<\/em> <em>Zeitschrift f\u00fcr die gesamte Neurologie und Psychiatrie.<\/em><\/p>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">Baker, M. et al. (2006). \u201cMutations in progranulin cause tau-negative frontotemporal dementia linked to chromosome 17.\u201d <em>Nature<\/em>, 442: 916\u2013919.<\/p>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">DeJesus-Hernandez, M. et al. (2011). \u201cExpanded GGGGCC hexanucleotide repeat in <em>C9orf72<\/em> causes frontotemporal dementia and ALS.\u201d <em>Neuron<\/em>, 72(2): 245\u2013256.<\/p>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">Ferrari, R. et al. \u201cRecent advances in the genetics of frontotemporal dementia.\u201d <em>Journal of Neurology Neurosurgery &amp; Psychiatry<\/em>, 90(2), 2019.<\/p>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">GeneReviews: \u201cMAPT-Related Frontotemporal Dementia.\u201d NCBI Bookshelf, 2022.<\/p>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">Greaves, C. V. &amp; Rohrer, J. D. \u201cAn update on genetic frontotemporal dementia.\u201d <em>Journal of Neurology<\/em>, 2019.<\/p>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">Hutton, M. et al. (1998). \u201cAssociation of missense and 5\u2032-splice-site mutations in tau with inherited dementia FTDP-17.\u201d <em>Nature<\/em>, 393: 702\u2013705.<\/p>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">Mollah, S. A., Nayak, A., Barhai, S., Maity, U. \u201cA comprehensive review on frontotemporal dementia: its impact on language, speech and behavior.\u201d <em>Frontiers in Aging Neuroscience<\/em>, 2023.<\/p>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">Neary, D. et al. (1998). \u201cFrontotemporal lobar degeneration: A consensus on clinical diagnostic criteria.\u201d <em>Neurology<\/em>, 51(6): 1546\u20131554.<\/p>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">Pick, A. (1892). <em>\u00dcber die Beziehungen der senilen Hirnatrophie zur Aphasie.<\/em> <em>Archiv f\u00fcr Psychiatrie und Nervenkrankheiten<\/em>, 23: 165\u2013187.<\/p>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">Rascovsky, K. et al. (2011). \u201cSensitivity of revised diagnostic criteria for the behavioural variant of frontotemporal dementia.\u201d <em>Brain<\/em>, 134(9): 2456\u20132477.<\/p>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">Riedijk, S. R. et al. \u201cA decade of genetic counseling in frontotemporal dementia\u2013few counseling requests and much familial opposition to testing.\u201d <em>Genetics in Medicine<\/em>, 13(4), 2011.<\/p>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">Rohrer, J. D. &amp; Warren, J. D. (2011). \u201cPhenotypic signatures of genetic frontotemporal dementia.\u201d <em>Current Opinion in Neurology<\/em>, 24(6): 542\u2013549.<\/p>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">Rohrer, Jonathan D. et al. \u201cAn update on genetic frontotemporal dementia.\u201d <em>Journal of Neurology<\/em>, 266(8), 2019.<\/p>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">Ulugut, Z. \u201cFrontotemporal dementia: Past, present, and future.\u201d <em>Alzheimer\u2019s &amp; Dementia<\/em>, 2023.<\/p>\n\n\n\n<p class=\"wp-block-paragraph\">Okazaki, H. et al. 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