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La Demencia tipo Lewy, formalmente conocida como Demencia por Cuerpos de Lewy (DCL) es una de las principales causas de demencia neurodegenerativa del ser humano, junto con la enfermedad de Alzheimer y la demencia frontotemporal. Representa aproximadamente del 10 al 25% de los casos de demencia en personas mayores de 65 a\u00f1os y constituye un punto de intersecci\u00f3n cl\u00ednico y biol\u00f3gico entre el Alzheimer y el Parkinson, al compartir caracter\u00edsticas neuropatol\u00f3gicas y mecanismos moleculares con ambas.<\/p>\n
Se caracteriza por un deterioro cognitivo progresivo con fluctuaciones marcadas de atenci\u00f3n y alerta, alucinaciones visuales recurrentes, y parkinsonismo espont\u00e1neo, adem\u00e1s de una alta sensibilidad a los neurol\u00e9pticos. Su complejidad cl\u00ednica y neuropatol\u00f3gica hace de la DCL un modelo de estudio privilegiado para comprender las sinucleinopat\u00edas, grupo de enfermedades neurodegenerativas caracterizadas por la acumulaci\u00f3n an\u00f3mala de la prote\u00edna \u03b1-sinucle\u00edna.<\/p>\n
El t\u00e9rmino \u201cCuerpos de Lewy\u201d fue introducido en 1912 por Frederic H. Lewy<\/b>, disc\u00edpulo de Alois Alzheimer<\/b>, al describir inclusiones citoplasm\u00e1ticas eosinof\u00edlicas en neuronas del tronco encef\u00e1lico de pacientes con parkinsonismo.<\/p>\n
D\u00e9cadas despu\u00e9s, Okazaki<\/b>, en 1961, y Kosaka<\/b>, en 1984, observaron que esas mismas inclusiones estaban presentes en el c\u00f3rtex cerebral de pacientes con demencia y s\u00edntomas parkinsonianos, proponiendo el concepto de \u201cDemencia con Cuerpos de Lewy difusos\u201d.<\/p>\n
En 1996, el Consorcio Internacional de DCL, liderado por McKeith <\/b>estableci\u00f3 criterios diagn\u00f3sticos cl\u00ednico-patol\u00f3gicos y propuso el t\u00e9rmino actual \u201cDemencia por Cuerpos de Lewy\u201d, hoy adoptado por la OMS y la DSM-5-TR<\/i> (2022).<\/p>\n
La DCL presenta una prevalencia del 0.4 al 5% en mayores de 65 a\u00f1os; y representa un 10\u201325% de todas las demencias degenerativas. La edad de inicio promedio es alrededor de los 70\u201375 a\u00f1os, pero puede manifestarse antes. Suele ser ligeramente m\u00e1s frecuente en hombres. La supervivencia media, tras el diagn\u00f3stico, es de 5\u20138 a\u00f1os. La DCL es probablemente subdiagnosticada, debido a su solapamiento cl\u00ednico con el Alzheimer y el Parkinson con demencia (PDD), tambi\u00e9n conocido como complejo Demencia-Parkinson.<\/p>\n
Fisiopatolog\u00eda y mecanismos moleculares<\/b><\/b><\/p>\n
La DCL pertenece al grupo de las sinucleinopat\u00edas, junto con el Parkinson y la atrofia multisist\u00e9mica (AMS). Su lesi\u00f3n patognom\u00f3nica son los Cuerpos de Lewy (CL) y neuritas de Lewy, formados por dep\u00f3sitos intraneuronales de \u03b1-sinucle\u00edna mal plegada asociada a ubiquitina, neurofilamentos y prote\u00ednas del citoesqueleto.<\/p>\n
La \u03b1-sinucle\u00edna es la prote\u00edna clave en esta forma de demencia. Se localiza en terminales presin\u00e1pticos de neuronas dopamin\u00e9rgicas y corticales. Su funci\u00f3n normal es modular la liberaci\u00f3n de neurotransmisores, la din\u00e1mica vesicular y la plasticidad sin\u00e1ptica. El mecanismo patog\u00e9nico que da lugar a la muerte neuronal se relaciona con un proceso de desnaturalizaci\u00f3n y malplegamiento de \u03b1-sinucle\u00edna, dando lugar a la formaci\u00f3n de olig\u00f3meros t\u00f3xicos y fibrillas insolubles. Este proceso se propaga siguiendo un modelo similar al de la propagaci\u00f3n pri\u00f3nica y las formas aberrantes inducen el malplegamiento de prote\u00ednas normales en c\u00e9lulas vecinas a trav\u00e9s de sinapsis y exosomas. Tambi\u00e9n se observa una disrupci\u00f3n mitocondrial, con estr\u00e9s oxidativo y alteraci\u00f3n del transporte axonal.<\/p>\n
La distribuci\u00f3n anat\u00f3mica de esta sinucleinopat\u00eda se corresponde, en cierta medida, con la cl\u00ednica de la enfermedad. Los dep\u00f3sitos en el tronco encef\u00e1lico que comprometen la sustancia negra estar\u00edan relacionados con los s\u00edntomas parkinsonianos. Los dep\u00f3sitos que se acumulan en el sistema l\u00edmbico afectando a am\u00edgdala e hipocampo podr\u00edan influir los trastornos conductuales y emocionales. Por su parte, los dep\u00f3sitos en \u00e1reas del neoc\u00f3rtex cerebral, en los l\u00f3bulos occipital y parietal podr\u00edan tener que ver con las alucinaciones visuales y la disfunci\u00f3n visuoespacial.<\/p>\n
M\u00e1s del 60% de los casos presentan copatolog\u00eda Alzheimeriana, con placas de \u03b2-amiloide y ovillos neurofibrilares de prote\u00edna tau. Esta superposici\u00f3n acelera el deterioro cognitivo y explica la variabilidad cl\u00ednica.<\/p>\n
Neuroqu\u00edmica<\/b><\/b><\/p>\n
La demencia tipo Lewy se caracteriza por: (i) D\u00e9ficit dopamin\u00e9rgico, con degeneraci\u00f3n nigroestriatal y parkinsonismo. (ii) D\u00e9ficit colin\u00e9rgico cortical, m\u00e1s pronunciado que en el Alzheimer, con fluctuaciones cognitivas y alucinaciones. (iii) Alteraci\u00f3n serotonin\u00e9rgica y noradren\u00e9rgica, que contribuye a s\u00edntomas depresivos, ansiosos y trastornos del sue\u00f1o REM. La DCL se considera, por tanto, un trastorno de hipofunci\u00f3n colin\u00e9rgica y dopamin\u00e9rgica combinada, lo que orienta su tratamiento farmacol\u00f3gico.<\/p>\n
Manifestaciones cl\u00ednicas principales<\/b><\/b><\/p>\n
Criterios diagn\u00f3sticos cardinales de McKeith: (i) Fluctuaciones cognitivas: variaciones notables en atenci\u00f3n y lucidez, a veces de horas a d\u00edas. (ii) Alucinaciones visuales recurrentes, v\u00edvidas y detalladas (personas, animales). (iii) Parkinsonismo espont\u00e1neo: rigidez, bradicinesia, alteraci\u00f3n de la marcha. (iv) Trastorno de conducta del sue\u00f1o REM (RBD): la alteraci\u00f3n del sue\u00f1o precede a la demencia.<\/p>\n
S\u00edntomas de apoyo: Hipersensibilidad a neurol\u00e9pticos; disfunci\u00f3n auton\u00f3mica (hipotensi\u00f3n ortost\u00e1tica, incontinencia, estre\u00f1imiento; delirios paranoides, depresi\u00f3n o apat\u00eda; ca\u00eddas frecuentes y s\u00edncope.<\/p>\n
diagn\u00f3stico<\/p>\n
Evaluaci\u00f3n cl\u00ednica: (i) Historia detallada, entrevista a familiares (fluctuaciones y alucinaciones pueden pasar desapercibidas). (ii) Examen neurol\u00f3gico con escalas cognitivas (MMSE, MoCA) y motoras (UPDRS).<\/p>\n
Pruebas complementarias: (i) RM cerebral: atrofia occipital y preservaci\u00f3n relativa del hipocampo (a diferencia del Alzheimer). (ii) SPECT\/DATscan: reducci\u00f3n bilateral del transportador dopamin\u00e9rgico estriatal (marcador caracter\u00edstico). (iii) PET con 18F-FDG: hipometabolismo occipital y signo del \u201ccingulado ahorrado\u201d (cingulate island sign<\/i>). (iv) Polisomnograf\u00eda: confirmaci\u00f3n del trastorno conductual del sue\u00f1o REM. (v) Biomarcadores en LCR: ca\u00edda de niveles de \u03b2-amiloide, incremento de tau total, y aumento de \u03b1-sinucle\u00edna oligom\u00e9rica.<\/p>\n
El Diagn\u00f3stico Diferencial debe hacerse con enfermedad de Alzheimer, Parkinson con demencia, demencia vascular, depresi\u00f3n, e hidrocefalia normotensiva.<\/p>\n
Complicaciones cl\u00ednicas: (i) Alucinaciones visuales complejas (70\u201380 % de los pacientes). (ii) Delirios paranoides y misidentificaciones (\u201cs\u00edndrome de Capgras\u201d). (iii) Trastornos del sue\u00f1o REM preceden a\u00f1os a la demencia. (iv) Disautonom\u00eda severa: hipotensi\u00f3n, bradicardia, estre\u00f1imiento. (v) Hiporreactividad a anest\u00e9sicos y f\u00e1rmacos dopamin\u00e9rgicos. Particularmente peligrosa es la reacci\u00f3n extrapiramidal severa a antipsic\u00f3ticos t\u00edpicos (haloperidol, risperidona), que puede causar rigidez extrema, confusi\u00f3n y muerte.<\/p>\n
Tratamiento actual<\/b><\/b><\/p>\n
(1) Tratamiento farmacol\u00f3gico:<\/p>\n
(2) Intervenciones no farmacol\u00f3gicas:<\/p>\n
Avances y l\u00edneas de investigaci\u00f3n<\/b><\/b><\/p>\n
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Pron\u00f3stico<\/b><\/b><\/p>\n
La evoluci\u00f3n de la DCL es progresiva, con declive cognitivo y motor combinado.<\/p>\n
La supervivencia media tras el diagn\u00f3stico es de 5\u20138 a\u00f1os, aunque la calidad de vida puede mantenerse con intervenciones multidisciplinarias.<\/p>\n
El pron\u00f3stico empeora con: Parkinsonismo severo, Disautonom\u00eda marcada, y presencia de patolog\u00eda mixta Alzheimer.<\/p>\n
La Demencia por Cuerpos de Lewy ejemplifica el desaf\u00edo contempor\u00e1neo de la neurolog\u00eda: comprender la interacci\u00f3n entre prote\u00ednas mal plegadas, redes neuronales y conciencia. Combina los temblores del Parkinson con las ilusiones del Alzheimer, las alucinaciones de la esquizofrenia con la fragilidad del envejecimiento. La DCL no es solo una enfermedad de inclusiones microsc\u00f3picas, sino una patolog\u00eda del equilibrio neuroqu\u00edmico y perceptivo, en la que el cerebro pierde su capacidad de distinguir entre lo real y lo generado por s\u00ed mismo.<\/p>\n
En \u00faltima instancia, comprenderla es comprender c\u00f3mo la mente se desintegra cuando la sinapsis falla y la prote\u00edna se vuelve t\u00f3xica, y c\u00f3mo el conocimiento cient\u00edfico puede \u2014lentamente\u2014 restaurar algo del orden perdido.<\/p>\n
Gen\u00e9tica de la Demencia por Cuerpos de Lewy (DCL)<\/b><\/b><\/p>\n
La gen\u00e9tica como clave de las sinucleinopat\u00edas<\/i><\/b><\/i><\/b><\/p>\n
La Demencia por Cuerpos de Lewy (DCL), junto con la enfermedad de Parkinson (EP) y la Atrofia Multisist\u00e9mica (AMS), pertenece al grupo de las sinucleinopat\u00edas, enfermedades neurodegenerativas caracterizadas por la acumulaci\u00f3n an\u00f3mala de la prote\u00edna \u03b1-sinucle\u00edna en el citoplasma neuronal (cuerpos y neuritas de Lewy). Aunque la mayor\u00eda de los casos de DCL son espor\u00e1dicos, la evidencia gen\u00e9tica acumulada en los \u00faltimos 20 a\u00f1os ha revelado que la susceptibilidad al desarrollo de DCL depende de interacciones complejas entre variantes gen\u00e9ticas, epigen\u00e9ticas y factores ambientales.<\/p>\n
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Los estudios de asociaci\u00f3n gen\u00f3mica (GWAS<\/i>), el an\u00e1lisis de familias afectadas y los estudios de secuenciaci\u00f3n de nueva generaci\u00f3n (NGS) han permitido identificar m\u00faltiples loci de riesgo, algunos compartidos con el Alzheimer y el Parkinson, y otros exclusivos de la DCL.<\/p>\n
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Heredabilidad y patr\u00f3n gen\u00e9tico general<\/i><\/b><\/p>\n
Heredabilidad estimada: ~36\u201340 % (seg\u00fan estudios gemelares y gen\u00f3micos).<\/p>\n
Tipo de herencia: Polig\u00e9nica y multifactorial en la mayor\u00eda de los casos.<\/p>\n
Casos monog\u00e9nicos familiares: <5 %, asociados a mutaciones en genes espec\u00edficos de sinucle\u00edna y metabolismo lisosomal.<\/p>\n
La DCL comparte parte de su arquitectura gen\u00e9tica con otras sinucleinopat\u00edas, lo que sugiere que las mismas v\u00edas moleculares (homeostasis proteica, tr\u00e1fico vesicular, degradaci\u00f3n lisosomal y metabolismo lip\u00eddico) son vulnerables en todas ellas, pero con expresiones anat\u00f3micas distintas.<\/p>\n
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Principales genes implicados en la DCL<\/i><\/b><\/i><\/b><\/p>\n
Gen <\/b>SNCA<\/i><\/b> (Alpha-sinucle\u00edna) \u2013 locus 4q22.1:<\/b><\/p>\n
Producto g\u00e9nico: \u03b1-sinucle\u00edna, prote\u00edna presin\u00e1ptica de 140 amino\u00e1cidos.<\/p>\n
Mecanismo: mutaciones puntuales, duplicaciones o triplicaciones del gen, con sobreexpresi\u00f3n o malplegamiento proteico y formaci\u00f3n de cuerpos de Lewy.<\/p>\n
Mutaciones descritas: A53T, A30P, E46K, G51D, H50Q.<\/i><\/i><\/p>\n
Asociaci\u00f3n:<\/p>\n
SNCA<\/i> es el gen fundacional de todas las sinucleinopat\u00edas. Su duplicaci\u00f3n produce una acumulaci\u00f3n proporcional de \u03b1-sinucle\u00edna y un fenotipo que oscila entre EP y DCL, dependiendo del grado de afectaci\u00f3n cortical.<\/p>\n
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Gen <\/b>GBA<\/i><\/b> (Glucocerebrosidasa) \u2013 locus 1q21:<\/b><\/p>\n
Producto g\u00e9nico: enzima lisosomal implicada en la degradaci\u00f3n de glucocerebr\u00f3sidos.<\/p>\n
Mecanismo: mutaciones heterocigotas reducen la funci\u00f3n lisosomal y generan acumulaci\u00f3n de \u03b1-sinucle\u00edna por fallo en la autofagia.<\/p>\n
Mutaciones frecuentes: N370S, L444P, E326K.<\/i><\/i><\/p>\n GBA<\/i> es el principal factor de riesgo gen\u00e9tico conocido para DCL de inicio tard\u00edo. La disfunci\u00f3n lisosomal es hoy uno de los blancos terap\u00e9uticos m\u00e1s activos.<\/p>\n \n Gen <\/b>APOE<\/i><\/b> (Apolipoprote\u00edna E) \u2013 locus 19q13.32:<\/b><\/p>\n Alelos principales: \u03b52, \u03b53, \u03b54.<\/i><\/i><\/p>\n Asociaci\u00f3n: El alelo \u03b54<\/i> aumenta el riesgo de DCL 2\u20134 veces, especialmente en presencia de patolog\u00eda mixta con Alzheimer (\u03b2-amiloide).<\/p>\n Mecanismo: facilitaci\u00f3n del dep\u00f3sito cortical de \u03b1-sinucle\u00edna y sinergia con la agregaci\u00f3n de \u03b2-amiloide y tau.<\/p>\n APOE \u03b54<\/i> act\u00faa como un modulador de la convergencia entre Alzheimer y DCL, acelerando el deterioro cognitivo.<\/p>\n \n Gen <\/b>LRRK2<\/i><\/b> (Leucine-Rich Repeat Kinase 2) \u2013 locus 12q12:<\/b><\/p>\n Mutaciones relevantes: G2019S, R1441C, I2020T.<\/i><\/i><\/p>\n Asociaci\u00f3n: t\u00edpicamente vinculadas a Parkinson familiar; sin embargo, algunos portadores presentan fenotipo mixto con demencia y cuerpos de Lewy corticales.<\/p>\n Mecanismo: hiperactividad de la quinasa LRRK2, con disfunci\u00f3n vesicular y autof\u00e1gica.<\/p>\n LRRK2<\/i> ilustra la superposici\u00f3n gen\u00e9tica entre DCL y Parkinson, reforzando la idea de un espectro sinucleinop\u00e1tico.<\/p>\n \n Gen <\/b>PSEN1<\/i><\/b> y <\/b>PSEN2<\/i><\/b> (Presenilinas) \u2013 locus 14q24.2 y 1q42.13:<\/b><\/p>\n Producto g\u00e9nico: componentes de la \u03b3-secretasa, implicada en el procesamiento de la prote\u00edna precursora amiloide (APP).<\/p>\n Asociaci\u00f3n: mutaciones causantes de Alzheimer familiar pueden coexistir con dep\u00f3sitos corticales de \u03b1-sinucle\u00edna y conducir a un fenotipo cl\u00ednico de DCL.<\/p>\n Las mutaciones en presenilinas refuerzan el concepto de patolog\u00eda mixta sinucle\u00edna-amiloide, frecuente en ancianos con demencia.<\/p>\n \n Otros genes de susceptibilidad identificados en GWAS recientes<\/i><\/b><\/p>\n Gen<\/b><\/b><\/p>\n<\/td>\n Funci\u00f3n<\/b><\/b><\/p>\n<\/td>\n Asociaci\u00f3n y relevancia<\/b><\/b><\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n BIN1<\/i><\/b><\/i><\/b><\/p>\n<\/td>\n Endocitosis, tr\u00e1fico vesicular<\/p>\n<\/td>\n Riesgo compartido con Alzheimer<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n TMEM175<\/i><\/b><\/i><\/b><\/p>\n<\/td>\n Canal lisosomal de K\u207a<\/span><\/p>\n<\/td>\n Riesgo elevado en DCL y EP; modula autofagia<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n SCARB2<\/i><\/b><\/i><\/b><\/p>\n<\/td>\n Transporte lisosomal de glucocerebrosidasa<\/p>\n<\/td>\n Asociaci\u00f3n moderada con DCL y EP<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n CNTN1\/CNTN4<\/i><\/b><\/i><\/b><\/p>\n<\/td>\n Adhesi\u00f3n neuronal, sinapsis<\/p>\n<\/td>\n Riesgo independiente, posible relaci\u00f3n con alucinaciones visuales<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n MAPT<\/i><\/b> (Tau)<\/p>\n<\/td>\n Estabilizaci\u00f3n microtubular<\/p>\n<\/td>\n Alelo H1<\/i> modula susceptibilidad combinada DCL\u2013Parkinson<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n Interacciones gen\u00e9ticas y rutas moleculares comunes<\/b><\/p>\n El an\u00e1lisis de redes (gene network analysis<\/i>) ha identificado cuatro grandes rutas biol\u00f3gicas afectadas en la DCL:<\/p>\n Factores epigen\u00e9ticos y transcript\u00f3micos<\/b><\/p>\n M\u00e1s all\u00e1 del genoma, la DCL presenta alteraciones epigen\u00e9ticas que modulan la expresi\u00f3n de genes implicados en sinucle\u00edna y neuroinflamaci\u00f3n: (i) Hipermetilaci\u00f3n del promotor de SNCA<\/i>: incremento de expresi\u00f3n cortical de \u03b1-sinucle\u00edna. (ii) Alteraci\u00f3n de microARNs (miR-7, miR-153, miR-34b\/c): reguladores negativos de SNCA<\/i>. (iii) Cambios hist\u00f3nicos y metilaci\u00f3n de ADN en astrocitos y microgl\u00eda: contribuyen a disfunci\u00f3n inmunol\u00f3gica local. (iv) Transcript\u00f3mica cortical: aumento de genes de estr\u00e9s oxidativo (HSP70, NQO1) y reducci\u00f3n de genes sin\u00e1pticos (SYN1, DLG4). Estas modificaciones explican la heterogeneidad cl\u00ednica y la interacci\u00f3n con el ambiente (pesticidas, metales pesados, envejecimiento).<\/p>\n Gen\u00e9tica comparativa: DCL, Parkinson y Alzheimer<\/b><\/p>\n Caracter\u00edstica<\/b><\/b><\/p>\n<\/td>\n DCL<\/b><\/b><\/p>\n<\/td>\n Parkinson<\/b><\/b><\/p>\n<\/td>\n Alzheimer<\/b><\/b><\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n Gen principal<\/p>\n<\/td>\n SNCA<\/i>, GBA<\/i>, APOE<\/i><\/i><\/p>\n<\/td>\n SNCA<\/i>, LRRK2<\/i>, GBA<\/i><\/i><\/p>\n<\/td>\n APOE<\/i>, PSEN1\/2<\/i>, APP<\/i><\/i><\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n Patolog\u00eda proteica<\/p>\n<\/td>\n \u03b1-sinucle\u00edna + \u03b2-amiloide (mixta)<\/p>\n<\/td>\n \u03b1-sinucle\u00edna<\/p>\n<\/td>\n \u03b2-amiloide + tau<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n Fenotipo motor<\/p>\n<\/td>\n S\u00ed<\/p>\n<\/td>\n S\u00ed<\/p>\n<\/td>\n No<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n Fenotipo cognitivo<\/p>\n<\/td>\n Prominente<\/p>\n<\/td>\n Secundario<\/p>\n<\/td>\n Primario<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n Copatolog\u00eda m\u00e1s frecuente<\/p>\n<\/td>\n Alzheimer<\/p>\n<\/td>\n Alzheimer<\/p>\n<\/td>\n DCL en ancianos<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n Patr\u00f3n de herencia<\/p>\n<\/td>\n Multifactorial<\/p>\n<\/td>\n Monog\u00e9nico\/familiar (5\u201310%)<\/p>\n<\/td>\n Multifactorial\/familiar (10\u201315%)<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n \n Esta tabla evidencia que la DCL es gen\u00e9ticamente h\u00edbrida, una intersecci\u00f3n entre Alzheimer (por APOE<\/i>) y Parkinson (por SNCA<\/i> y GBA<\/i>), lo que explica su fenotipo dual: demencia + parkinsonismo + alucinaciones visuales.<\/p>\n Biomarcadores gen\u00e9ticos y diagn\u00f3stico molecular<\/b><\/p>\n La investigaci\u00f3n gen\u00e9tica ha impulsado nuevos biomarcadores diagn\u00f3sticos y pron\u00f3sticos: (i) Secuenciaci\u00f3n de GBA<\/i> y SNCA<\/i>: \u00fatil para diagn\u00f3stico gen\u00e9tico en familias con antecedentes de sinucleinopat\u00eda. (ii) An\u00e1lisis de polimorfismos de riesgo mediante paneles de genes sinucleinop\u00e1ticos. (iii) Perfil gen\u00e9tico combinado (polygenic risk score<\/i>, PRS): discrimina DCL de Alzheimer con una precisi\u00f3n del 78% en estudios recientes. (iv) Biopsias cut\u00e1neas: detecci\u00f3n de \u03b1-sinucle\u00edna fosforilada asociada a variantes de GBA<\/i> o SNCA<\/i>.<\/p>\n Perspectivas terap\u00e9uticas basadas en la gen\u00e9tica<\/b><\/p>\n \n \n La Demencia por Cuerpos de Lewy representa un paradigma de enfermedad polig\u00e9nica y convergente, donde las mutaciones y polimorfismos en SNCA<\/i>, GBA<\/i>, APOE<\/i> y otros genes interaccionan con la edad, el ambiente y el metabolismo celular. M\u00e1s que una enfermedad \u00fanica, la DCL es un espectro molecular compartido entre el Alzheimer y el Parkinson, donde el destino del paciente depende de la combinaci\u00f3n de su genotipo y la vulnerabilidad cortical o nigroestriatal. En palabras de Spillantini<\/b> y Goedert<\/b> (2016): \u201cEl genoma es el guion; la \u03b1-sinucle\u00edna, el actor; y el tiempo, el director del drama neurodegenerativo.\u201d Comprender su gen\u00e9tica no solo permite identificar el riesgo, sino tambi\u00e9n dise\u00f1ar estrategias terap\u00e9uticas dirigidas, capaces de intervenir antes de que las prote\u00ednas comiencen a escribir su fatal coreograf\u00eda neuronal.<\/p>\n Historia de la Demencia por Cuerpos de Lewy<\/b><\/p>\n La Demencia por Cuerpos de Lewy (DCL) es hoy reconocida como una de las tres grandes causas de demencia degenerativa del ser humano, junto al Alzheimer y la demencia frontotemporal. Pero su identidad cl\u00ednica e histol\u00f3gica ha sido hist\u00f3ricamente difusa y controvertida, situada en el l\u00edmite entre el Alzheimer (por su deterioro cognitivo) y el Parkinson (por sus s\u00edntomas motores).<\/p>\n La historia de esta enfermedad refleja la evoluci\u00f3n del conocimiento neurol\u00f3gico durante m\u00e1s de un siglo: desde las primeras observaciones microsc\u00f3picas de Frederic Lewy<\/b> en 1912 hasta la era actual de la neurogen\u00f3mica y la sinucleinopat\u00eda molecular, en la que la DCL se comprende como una entidad neurobiol\u00f3gica aut\u00f3noma dentro del espectro de las enfermedades por acumulaci\u00f3n de \u03b1-sinucle\u00edna.<\/p>\n \n Los or\u00edgenes (1900\u20131920): Frederic Lewy y la primera descripci\u00f3n<\/i><\/b><\/p>\n El protagonista inicial de esta historia es Frederic Henry Lewy <\/b>(1885\u20131950), neur\u00f3logo alem\u00e1n formado en la escuela de Alois Alzheimer<\/b> en M\u00fanich. En 1912, mientras estudiaba cerebros de pacientes con parkinsonismo, Lewy observ\u00f3 unas inclusiones intracitoplasm\u00e1ticas redondeadas y eosinof\u00edlicas en neuronas del tronco encef\u00e1lico, particularmente en la sustancia negra y el locus coeruleus.<\/p>\n En su art\u00edculo \u201cZur Pathologie der Paralysis Agitans\u201d<\/i> (1912), Lewy describi\u00f3 esas estructuras como \u201cCuerpos hialinos intraneuronales\u201d<\/b>, sin imaginar que llevar\u00edan su nombre. En ese momento, su hallazgo se interpret\u00f3 como una curiosidad histol\u00f3gica dentro de la enfermedad de Parkinson, no como el marcador de una demencia espec\u00edfica. La observaci\u00f3n ser\u00eda confirmada y ampliada a\u00f1os despu\u00e9s por Konstantin Tretiakoff <\/b>en 1919, quien acu\u00f1\u00f3 el t\u00e9rmino \u201cCuerpos de Lewy\u201d<\/b> y los consider\u00f3 el sello patol\u00f3gico del Parkinson.<\/p>\n \n Entre guerras (1920\u20131950): del Parkinson a la demencia<\/i><\/b><\/p>\n Durante la primera mitad del siglo XX, los cuerpos de Lewy permanecieron vinculados exclusivamente al Parkinson. No fue hasta las d\u00e9cadas de 1940 y 1950 que algunos neuropat\u00f3logos comenzaron a notar presencia cortical de estas inclusiones en cerebros de pacientes con demencia at\u00edpica. Tretiakoff y Hassler <\/b>(1938\u20131953) observaron que los cuerpos de Lewy pod\u00edan extenderse m\u00e1s all\u00e1 del tronco encef\u00e1lico hacia regiones l\u00edmbicas y neocorticales. H. O. Pollak <\/b>en 1953 y Okazaki <\/b>y colaboradores en 1961 describieron casos de \u201cdemencia senil con cuerpos de Lewy en la corteza\u201d, sentando las bases del concepto moderno. Sin embargo, estas observaciones eran dispersas, y durante d\u00e9cadas, los pacientes con deterioro cognitivo y parkinsonismo se diagnosticaban como Alzheimer con s\u00edntomas motores o Parkinson con demencia, sin reconocimiento espec\u00edfico.<\/p>\n Las d\u00e9cadas de 1970\u20131980: el concepto de \u201cDemencia con Cuerpos de Lewy difusos\u201d<\/i><\/b><\/p>\n El reconocimiento cient\u00edfico de la DCL como entidad cl\u00ednica se consolid\u00f3 en Jap\u00f3n, donde Kenji Kosaka<\/b>, en la Universidad de Yokohama, realiz\u00f3 aportaciones decisivas. En 1976 describi\u00f3 casos con cuerpos de Lewy distribuidos difusamente en el neoc\u00f3rtex, sistema l\u00edmbico y tronco cerebral, y en 1984 acu\u00f1\u00f3 el t\u00e9rmino \u201cDiffuse Lewy Body Disease<\/i>\u201d (DLBD). Kosaka demostr\u00f3 que estos pacientes presentaban un cuadro cl\u00ednico mixto, con fluctuaciones cognitivas, alucinaciones visuales y parkinsonismo espont\u00e1neo, rasgos que no encajaban ni con el Alzheimer puro ni con el Parkinson cl\u00e1sico. Su obra \u201cLewy Body Disease and the Diffuse Type of Lewy Body Disease\u201d<\/i> (1984) estableci\u00f3 los cimientos neuropatol\u00f3gicos de la DCL moderna.<\/p>\n \n Los a\u00f1os 1990: consenso internacional y definici\u00f3n cl\u00ednica<\/i><\/b><\/p>\n El gran avance conceptual lleg\u00f3 en los a\u00f1os 1990, cuando el creciente n\u00famero de casos documentados impuls\u00f3 la creaci\u00f3n de un consorcio internacional de expertos, liderado por Ian McKeith, Elizabeth Perry, Heiko Braak y Dennis Dickson<\/b>. En 1996, este grupo public\u00f3 los \u201cFirst Consensus Guidelines for the Diagnosis of Dementia with Lewy Bodies\u201d<\/i> (Neurology, 1996<\/i>), que introdujeron oficialmente el t\u00e9rmino \u201cDementia with Lewy Bodies (DLB)\u201d en la literatura cient\u00edfica.<\/p>\n Los criterios defin\u00edan tres caracter\u00edsticas cl\u00ednicas cardinales:<\/p>\n Adem\u00e1s, se reconocieron manifestaciones de apoyo como la hipersensibilidad a neurol\u00e9pticos y el trastorno de conducta del sue\u00f1o REM, un s\u00edntoma que hoy se considera marcador precoz de sinucleinopat\u00eda.<\/p>\n \n El cambio de siglo (2000\u20132010): de la cl\u00ednica a la biolog\u00eda molecular<\/i><\/b><\/p>\n Con la expansi\u00f3n de la neuropatolog\u00eda molecular a finales del siglo XX, la DCL adquiri\u00f3 una base biol\u00f3gica s\u00f3lida. <\/b>En 1997, Spillantini <\/b>y Goedert<\/b>, en Cambridge, <\/b>identificaron a la \u03b1-sinucle\u00edna como el principal componente proteico de los cuerpos de Lewy. Este descubrimiento marc\u00f3 el nacimiento del concepto de \u201csinucleinopat\u00edas\u201d, grupo que engloba la DCL, el Parkinson y la atrofia multisist\u00e9mica.<\/p>\n Durante la primera d\u00e9cada del siglo XXI, se consolidaron nuevos m\u00e9todos de diagn\u00f3stico: (i) PET y SPECT dopamin\u00e9rgicos (DaTscan\u00ae): demostraron degeneraci\u00f3n nigroestriatal. (ii) PET con FDG: evidenci\u00f3 el patr\u00f3n caracter\u00edstico de hipometabolismo occipital y el \u201csigno de la \u00ednsula preservada\u201d. (iii) Estudios gen\u00e9ticos revelaron mutaciones compartidas con Parkinson (SNCA<\/i>, GBA<\/i>, LRRK2<\/i>).<\/p>\n La DCL pas\u00f3 de ser una entidad cl\u00ednica marginal a un modelo central para comprender c\u00f3mo las prote\u00ednas mal plegadas alteran la conciencia y la percepci\u00f3n.<\/p>\n \n D\u00e9cada de 2010: el consenso neuropatol\u00f3gico y la era de los biomarcadores<\/i><\/b><\/p>\n En 2005, 2017 y 2022, el Consorcio Internacional de DCL actualiz\u00f3 sus criterios diagn\u00f3sticos (McKeith et al., Neurology<\/i>), incorporando biomarcadores objetivos:<\/p>\n A partir de 2010, la DCL fue reconocida formalmente en la DSM-5<\/i> y la ICD-11<\/i> como entidad nosol\u00f3gica independiente. Paralelamente, se descubrieron biomarcadores de \u03b1-sinucle\u00edna fosforilada en l\u00edquido cefalorraqu\u00eddeo, plasma y biopsias cut\u00e1neas, permitiendo un diagn\u00f3stico biol\u00f3gico antes de la demencia cl\u00ednica.<\/p>\n \n La era actual (2020\u20132025): gen\u00e9tica, prote\u00f3mica y terapias emergentes<\/i><\/b><\/p>\n En la actualidad, la investigaci\u00f3n sobre DCL se centra en tres grandes ejes:<\/p>\n La DCL se ha convertido en un modelo paradigm\u00e1tico para comprender la sinergia entre gen\u00e9tica, proteostasis y cognici\u00f3n, uniendo las neurociencias moleculares con la cl\u00ednica del envejecimiento cerebral.<\/p>\n Personajes clave en la historia de la DCL<\/b><\/b><\/p>\n \u00c9poca<\/b><\/b><\/p>\n<\/td>\n Cient\u00edfico<\/b><\/b><\/p>\n<\/td>\n Contribuci\u00f3n principal<\/b><\/b><\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n 1912<\/p>\n<\/td>\n Frederic H. Lewy (Alemania)<\/b><\/b><\/p>\n<\/td>\n Descubrimiento de las inclusiones intraneuronales (cuerpos de Lewy).<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n 1919<\/p>\n<\/td>\n Konstantin Tretiakoff (Rusia\/Francia)<\/b><\/b><\/p>\n<\/td>\n Asocia los cuerpos de Lewy al Parkinson.<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n 1961<\/p>\n<\/td>\n Okazaki y colaboradores (EE.UU.)<\/b><\/b><\/p>\n<\/td>\n Descripci\u00f3n de cuerpos de Lewy corticales en demencia senil.<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n 1984<\/p>\n<\/td>\n Kenji Kosaka (Jap\u00f3n)<\/b><\/b><\/p>\n<\/td>\n Define la \u201cdemencia con cuerpos de Lewy difusos\u201d.<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n 1996<\/p>\n<\/td>\n Ian McKeith y col. (Reino Unido)<\/b><\/b><\/p>\n<\/td>\n Establecen los primeros criterios diagn\u00f3sticos internacionales.<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n 1997<\/p>\n<\/td>\n Spillantini & Goedert (Cambridge)<\/b><\/b><\/p>\n<\/td>\n Identifican la \u03b1-sinucle\u00edna como componente patol\u00f3gico.<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n 2005\u20132022<\/p>\n<\/td>\n McKeith, Perry, Dickson, Boeve, Walker<\/b><\/b><\/p>\n<\/td>\n Elaboran los consensos diagn\u00f3sticos sucesivos y definen biomarcadores.<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n Un siglo para entender una misma prote\u00edna<\/i><\/b><\/p>\n La historia de la Demencia por Cuerpos de Lewy resume un siglo de evoluci\u00f3n en la neurolog\u00eda moderna: de la microscop\u00eda descriptiva al an\u00e1lisis gen\u00f3mico y prote\u00f3mico, del s\u00edntoma cl\u00ednico al biomarcador molecular. De 1912 a 2025, la enfermedad ha pasado de ser una rareza histol\u00f3gica a un modelo biol\u00f3gico de neurodegeneraci\u00f3n sist\u00e9mica, en el que una sola prote\u00edna \u2014la \u03b1-sinucle\u00edna\u2014 encarna el nexo entre memoria, movimiento y conciencia. Hoy, la DCL se entiende no como una simple demencia, sino como una patolog\u00eda de la identidad cerebral, donde los circuitos de la percepci\u00f3n y la cognici\u00f3n se desorganizan bajo la influencia t\u00f3xica de una prote\u00edna que, parad\u00f3jicamente, en condiciones normales participa en el mantenimiento de la sinapsis. Como escribi\u00f3 Ian McKeith<\/b> en 2017: \u201cEl conocimiento de la demencia por cuerpos de Lewy no ha sido lineal, sino conc\u00e9ntrico: cuanto m\u00e1s entendemos sus c\u00edrculos microsc\u00f3picos, m\u00e1s comprendemos los c\u00edrculos mayores de la mente humana.\u201d<\/p>\n Comentarios y reflexiones sobre la Demencia por Cuerpos de Lewy<\/b><\/b><\/p>\n En Zur Pathologie der Paralysis Agitans <\/i>(1912) se encuentra la observaci\u00f3n original de Frederic Henry Lewy <\/b>en la que describe con precisi\u00f3n microsc\u00f3pica las inclusiones que llevar\u00edan su nombre: \u201cEn ciertas neuronas del tronco encef\u00e1lico se encuentran cuerpos hialinos de estructura conc\u00e9ntrica y brillante.\u201d En ese momento eran una curiosidad histol\u00f3gica dentro del Parkinson; hoy son el s\u00edmbolo universal de las sinucleinopat\u00edas.<\/p>\n En Contribution \u00e0 l’\u00e9tude de l’anatomie pathologique du locus niger<\/i> (1919), Konstantin Tretiakoff <\/b>bautiz\u00f3 oficialmente los \u201ccuerpos de Lewy\u201d y los vincul\u00f3 con el Parkinson, sin prever su futura expansi\u00f3n cortical: \u201cEstos cuerpos que el Dr. Lewy ha descrito deben ser considerados el signo esencial de la par\u00e1lisis agitante.\u201d Fue el primer paso hacia el concepto moderno de enfermedad multisist\u00e9mica degenerativa.<\/p>\n En Diffuse Lewy Body Disease: A New Type of Degenerative Dementia<\/i>, en el Acta Neuropathologica de 1984, Kenji Kosaka<\/b> fue el primero en definir formalmente la DCL como entidad propia, demostrando que los cuerpos de Lewy pod\u00edan invadir la corteza cerebral: \u201cLa enfermedad de cuerpos de Lewy difusos es una nueva forma de demencia degenerativa, distinta del Alzheimer y del Parkinson.\u201d Su trabajo marc\u00f3 el nacimiento conceptual de la DCL moderna.<\/p>\n En Consensus Guidelines for the Clinical Diagnosis of Dementia with Lewy Bodies<\/i>, publicado en Neurology<\/i>, en 1996, Ian G. McKeith<\/b> y colegas establecieron: \u201cLa demencia con cuerpos de Lewy representa la intersecci\u00f3n cl\u00ednica entre el Alzheimer y el Parkinson.\u201d Con esta frase, McKeith sintetiz\u00f3 la esencia del diagn\u00f3stico: la DCL es una demencia h\u00edbrida, donde la cognici\u00f3n y el movimiento se deterioran bajo un mismo mecanismo sinucleinop\u00e1tico. Su grupo defini\u00f3 los criterios diagn\u00f3sticos internacionales.<\/p>\n Elizabeth Perry <\/b>fue pionera en demostrar la importancia del d\u00e9ficit colin\u00e9rgico cortical, estableciendo un puente entre la neuroqu\u00edmica y los s\u00edntomas cognitivos. En Cholinergic Dysfunction in Dementia with Lewy Bodies (Brain Research Bulletin, 2003)<\/i> sentenci\u00f3: \u201cLa p\u00e9rdida colin\u00e9rgica en la DCL es m\u00e1s profunda que en el Alzheimer, y explica las alucinaciones, la confusi\u00f3n y la fragilidad de la atenci\u00f3n.\u201d Su investigaci\u00f3n impuls\u00f3 el uso de inhibidores de acetilcolinesterasa como base terap\u00e9utica.<\/p>\n Heiko Braak (2004)<\/b> describi\u00f3 la progresi\u00f3n ascendente de la \u03b1-sinucle\u00edna en el sistema nervioso, concepto hoy extendido a la DCL. Su modelo \u201cpri\u00f3nico\u201d transform\u00f3 la comprensi\u00f3n topogr\u00e1fica de las sinucleinopat\u00edas. En Stages in the Pathology of Parkinson\u2019s Disease (Neurobiology of Aging, 2004)<\/i> anunci\u00f3: \u201cEl cuerpo de Lewy viaja: comienza en el bulbo olfatorio y asciende, paso a paso, hasta conquistar la corteza.\u201d En \u03b1-Synuclein in Lewy Bodies<\/i>, Maria Grazia Spillantini <\/b>y Michel Goedert<\/b> iniciaron la era molecular de la DCL con este art\u00edculo en Nature<\/i> (1997): \u201cLa \u03b1-sinucle\u00edna es el componente principal de los cuerpos de Lewy.\u201d Identificar la \u03b1-sinucle\u00edna como prote\u00edna patol\u00f3gica cambi\u00f3 el enfoque de la neuropatolog\u00eda: la DCL dej\u00f3 de ser una demencia descriptiva y pas\u00f3 a ser una enfermedad de prote\u00ednas mal plegadas.<\/p>\n En el Mayo Clinic Proceedings<\/i> de 2005, Dennis Dickson<\/b> subray\u00f3: \u201cLa frontera entre el Parkinson con demencia y la demencia con cuerpos de Lewy no est\u00e1 en el microscopio, sino en el tiempo.\u201d Con ello establec\u00eda que ambas enfermedades comparten la misma base histol\u00f3gica; la diferencia est\u00e1 en el orden de aparici\u00f3n de los s\u00edntomas. Una reflexi\u00f3n brillante sobre la continuidad cl\u00ednica del espectro sinucleinop\u00e1tico.<\/p>\n Bradley F. Boeve <\/b>estableci\u00f3 el v\u00ednculo entre el sue\u00f1o REM y la neurodegeneraci\u00f3n sinucleinop\u00e1tica. En REM Sleep Behavior Disorder and Lewy Body Diseases (Neurology, 2011)<\/i> resumi\u00f3 uno de los hallazgos m\u00e1s relevantes del siglo XXI: el sue\u00f1o como biomarcador precoz de las demencias de Lewy: \u201cEl trastorno de conducta del sue\u00f1o REM es la antesala silenciosa de la demencia con cuerpos de Lewy.\u201d<\/p>\n En Imaging in Dementia with Lewy Bodies (Lancet Neurology, 2019)<\/i>, Zuzana Walker <\/b>dec\u00eda: <\/b>\u201cEn la DCL, el occipital calla antes que el hipocampo.\u201d Alusi\u00f3n po\u00e9tica a los hallazgos de neuroimagen: en la DCL, el hipometabolismo comienza en regiones occipitales, no en el hipocampo como en Alzheimer. La frase simboliza la revoluci\u00f3n diagn\u00f3stica de la neuroimagen funcional.<\/p>\n El genetista de la NIH Ricardo Nalls <\/b>destac\u00f3 en Identification of Genetic Risk Factors for Lewy Body Dementia (Nature Genetics, 2019)<\/i> la importancia de GBA<\/i>, que codifica la enzima glucocerebrosidasa: \u201cLas mutaciones en GBA son la llave gen\u00e9tica que conecta el Parkinson y la demencia de Lewy.\u201d Esta afirmaci\u00f3n sell\u00f3 la integraci\u00f3n de la gen\u00e9tica lisosomal en la fisiopatolog\u00eda de la DCL, abriendo v\u00edas terap\u00e9uticas con chaperonas moleculares.<\/p>\n En The Role of \u03b1-Synuclein in the Pathogenesis of Lewy Body Diseases (Annual Review of Neuroscience, 2021)<\/i>, Thomas Outeiro <\/b>y Hilal Lashuel <\/b>manifestaron que \u201cla \u03b1-sinucle\u00edna es un mensajero extraviado: de prote\u00edna funcional a agente t\u00f3xico.\u201d Definici\u00f3n elegante de la paradoja molecular: una prote\u00edna vital para la sinapsis que, al malplegarse, desencadena la degeneraci\u00f3n. Representa la visi\u00f3n bioqu\u00edmica contempor\u00e1nea de la DCL como trastorno de homeostasis proteica.<\/p>\n En 2017, en una Conferencia de la International DLB Society<\/i>, Ian McKeith <\/b>dijo: <\/b>\u201cEl conocimiento de la demencia por cuerpos de Lewy no ha sido lineal, sino conc\u00e9ntrico: cuanto m\u00e1s entendemos sus c\u00edrculos microsc\u00f3picos, m\u00e1s comprendemos los c\u00edrculos mayores de la mente humana.\u201d Frase ic\u00f3nica del principal referente cl\u00ednico actual en DCL. Expresa con precisi\u00f3n el car\u00e1cter filos\u00f3fico y neurocient\u00edfico de esta enfermedad: los cuerpos de Lewy como met\u00e1fora de la complejidad circular del cerebro y la conciencia.<\/p>\n En Hallucinations <\/i>(2012), el neur\u00f3logo y escritor brit\u00e1nico Oliver Sacks <\/b>capt\u00f3 el aspecto humano de la DCL: las fluctuaciones cognitivas que hacen oscilar al paciente entre la lucidez y la confusi\u00f3n: \u201cLos pacientes con cuerpos de Lewy viven en un mundo alternante, a veces n\u00edtido, a veces alucinado.\u201d Su mirada humanista complementa la ciencia dura con empat\u00eda cl\u00ednica.<\/p>\n Un comentario contempor\u00e1neo an\u00f3nimo de nuestro siglo a\u00f1ade: \u201cLos cuerpos de Lewy son la escritura microsc\u00f3pica del olvido.\u201d Met\u00e1fora moderna que resume la esencia po\u00e9tica y tr\u00e1gica de la DCL: un proceso en el que la prote\u00edna, al intentar comunicarse, borra el mensaje mismo de la identidad.<\/p>\n Todos estos mensajes trazan una l\u00ednea hist\u00f3rica y conceptual que va desde el microscopio de Lewy en 1912 hasta la neurogen\u00f3mica del siglo XXI: (i) Etapa morfol\u00f3gica (1912\u20131970): descripci\u00f3n histol\u00f3gica de los cuerpos de Lewy y su asociaci\u00f3n con el Parkinson. (ii) Etapa cl\u00ednica (1980\u20131990): definici\u00f3n de la DCL como demencia mixta por Kosaka y McKeith. (iii) Etapa molecular (1997\u20132025): descubrimiento de la \u03b1-sinucle\u00edna, la gen\u00e9tica de GBA<\/i> y los biomarcadores funcionales. La DCL es, en definitiva, una enfermedad que combina la precisi\u00f3n molecular de la neurolog\u00eda con la profundidad filos\u00f3fica de la mente humana.<\/p>\n Cada frase \u2014de Lewy a Sacks\u2014 es un intento de describir c\u00f3mo una peque\u00f1a prote\u00edna puede fragmentar la percepci\u00f3n de la realidad y la identidad.<\/p>\n \n Ram\u00f3n Cacabelos<\/b><\/p>\n Catedr\u00e1tico de Medicina Gen\u00f3mICA<\/p>\n <\/p>\n <\/p>\n <\/p>\n [\/et_pb_text][\/et_pb_column][\/et_pb_row][\/et_pb_section]<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" DEMENCIA TIPO LEWY La Demencia tipo Lewy, formalmente conocida como Demencia por Cuerpos de Lewy (DCL) es una de las principales causas de demencia neurodegenerativa del ser humano, junto con la enfermedad de Alzheimer y la demencia frontotemporal. 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