FarmacoEpigenética – Nuevos desafíos científicos en Medicina Personalizada

En 1936, Hans Selye (1907-1982) postuló el “síndrome general de adaptación” al describir cómo el estrés medioambiental podía afectar las funciones fisiológicas de un organismo vivo y causar enfermedad. Unos 20 años más tarde, Conrad Waddington (1905-1975) introdujo el concepto de epigenética asociado a la herencia transgeneracional. Desde las ideas pioneras de Waddington en 1956, sobre la heredabilidad de características adquiridas en respuesta a un estímulo ambiental, el campo de la epigenética experimentó un crecimiento explosivo, especialmente en la última década. En 2010 se publicaron unos 900 trabajos científicos sobre epigenética. Esta cifra se triplicó en 2015 y cuadriplicó en 2017. En el periodo 1958-2018 se publicaron unos 26.000 trabajos relacionados con esta área de conocimiento.
La epigenética se concibe como una extensión natural de la genética para explicar la expresión de los genes y el diálogo del genoma con el medio externo. Sin embargo, la amplitud conceptual de la epigenética ha crecido en paralelo con el conocimiento actual de los mecanismos que configuran el fenómeno epigenético. Algunas de las características más genuinas de la epigenética son:

(i) la herencia transgeneracional de determinados caracteres fenotípicos sin cambios aparentes en la estructura del ADN;

(ii) la regulación de la expresión génica a nivel transcripcional y post-transcripcional bajo el control promiscuo de la maquinaria epigenética (metilación del ADN, modificación de cromatina e histonas, regulación por micro-ARNs); y

(iii) la potencial reversibilidad de todos estos fenómenos mediante intervención exógena (farmacológica, nutricional, modificación medioambiental).
Teniendo en cuenta la pluralidad de acciones en las que participa la epigenética, es difícil imaginar cualquier actividad celular o biológica en las que la epigenética esté ausente. Este fenómeno universal de comunicación entre el medio interno y el medio externo va a ocupar a las biociencias por décadas hasta asentarse como lenguaje oficial entre el genoma y su perimundo. Consecuentemente, esta ciencia emergente transformará, junto a la genómica, nuestro concepto de salud y enfermedad. El desarrollo embrio-fetal, la maduración tisular, los mecanismos de diferenciación y especialización asociados a células madre pluripotenciales, y multitud de condiciones fisiológicas y patológicas están sujetas a las reglas de la epigenética. El impacto que determinados eventos del desarrollo temprano (p.e., exposición a factores medioambientales positivos y negativos en periodos embrionarios, fetales, perinatales) tengan sobre la salud futura de una persona y sus descendientes se esconde tras mecanismos epigenéticos.
La Epigenética Médica revolucionará la práctica médica en tres áreas: etiología-patogenia, diagnóstico y tratamiento. En la actualidad solo se conoce un 10% de los mecanismos patogénicos relacionados con las enfermedades que afectan a la especie humana. En décadas venideras, genómica estructural y funcional, epigenética, transcriptómica, proteómica y metabolómica nos permitirán entender las causas y los mecanismos patogénicos de muchas enfermedades que hoy ignoramos. Con ello, será factible el diseño e implementación de una medicina predictiva y la consiguiente intervención profiláctica para retrasar o evitar la aparición de muchas enfermedades previsibles. De hecho, hoy sabemos que cientos de aberraciones epigenéticas se asocian a gran cantidad de enfermedades prevalentes (cardiovasculares, cerebrales, metabólicas, oncológicas).
La medicina convencional siempre asocia una enfermedad a un síntoma o conjunto de síntomas y signos, de tal forma que conceptualmente, en base a postulados clásicos, sin síntomas no hay enfermedad. Es obvio que este concepto clásico es erróneo. Cualquiera puede estar muriéndose sin que se objetiven síntomas de alarma clínica perceptivos para el paciente o el médico en ausencia de pruebas objetivas. La combinación de huellas genómicas y epigenéticas va a permitir identificar con 20 o más años de antelación el riesgo probabilístico de padecer una determinada enfermedad. Este diagnóstico predictivo (pre-sintomático) es esencial para la implementación de programas preventivos. Determinados perfiles epigenéticos también ayudan a establecer un diagnóstico diferencial, tipificar el estatus de enfermedad y su progresión, y la monitorización terapéutica en términos de seguridad y eficacia. En este contexto, la epigenética complementa la experiencia de la farmacogenética en cuanto a la personalización del tratamiento farmacológico.
La disciplina de la farmacogenética fue introducida por Vogel en 1959, tras los estudios pioneros de Bönicke y Reif, Carson, Kalow y Staron, y Motulsky en la década de los años cincuenta del pasado siglo. Un 50-80% de la variabilidad farmacocinética y farmacodinámica de la mayoría de las categorías farmacéuticas en uso clínico depende del perfil farmacogenético de cada persona. Sin embrago, la farmacogenética sola no explica en su totalidad aspectos esenciales de seguridad y eficacia farmacológica. El efecto terapéutico y la toxicidad de un fármaco depende de las interacciones bidireccionales de ese fármaco (o sus metabolitos activos) con los productos codificados en genes patogénicos (asociados a la enfermedad en curso), mecanísticos (asociados al mecanismo de acción del fármaco), metabólicos (asociados a enzimas metabolizadoras de Fase I y II), transportadores (proteínas transportadoras que regulan la accesibilidad de un fármaco a su diana terapéutica), y pleiotrópicos (una pléyade de productos génicos relacionados con múltiples rutas metabólicas). La expresión de todos estos farmagenes está regulada por la maquinaria epigenética. Por lo tanto, el ensamblaje de efectores farmacogenéticos con los componentes operativos de la maquinaria epigenética configura la estructura funcional del aparato FarmacoEpiGenético, responsable de la eficacia, seguridad y/o resistencia de un fármaco, así como las consecuencias del uso de fármacos en la progenie.

El paisaje de la FarmacoEpiGenética tiene que ser pintado sobre el lienzo de la farmacogenética, integrando variantes genómicas, epigenéticas y farmacológicas.

Defectos genéticos en la red de farmagenes, mutaciones en epigenes, y aberraciones genéticas en diferentes componentes de la maquinaria epigenética contribuyen a la respuesta que cada persona, de forma individual, tiene a un determinado medicamento.
La disciplina emergente de la FarmacoEpiGenética todavía está en su infancia. Aunque muchas son las promesas de toda ciencia nueva, no siempre la realidad se corresponde con la fantasía de la especulación teórica. Durante el periodo 2007-2018 se han publicado unos 50 trabajos sobre farmacoepigenética. En cambio, han aparecido más de 3000 estudios sobre fármacos epigenéticos entre 1981 y 2018. Los EpiDrugs son productos químicos o bioproductos cuyos targets terapéuticos son alguno de los componentes de la maquinaria epigenética (metiltransferasas y desmetilasas de ADN; desacetilasas, metiltransferasas y desmetilasas de histonas; proteínas modificadoras de cromatina, etc). Los genes que codifican estos targets son los genes mecanísticos de la red farmacoepigenética. Más del 90% de los fármacos epigenéticos se centran en el tratamiento del cáncer y algunos ya han sido aprobados por la FDA para este propósito con resultados cuestionables y no escasa toxicidad. Según el target primario, los fármacos epigenéticos se clasifican en las siguientes categorías: inhibidores de ADN-metiltransferasa, moduladores de ADN-desmetilasa, inhibidores de histona-desacetilasa, inhibidores de histona-acetiltransferasa, inhibidores de histona-metiltransferasa, inhibidores de histona-desmetilasa, remodeladores de cromatina ATP-dependientes, inhibidores de complejos represivos Polycomb, inhibidores de bromodominios e inhibidores de cromodominios.
Estas categorías farmacológicas son heterogéneas, con propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas complejas. La mayoría de los compuestos sintéticos presentan bastantes efectos tóxicos y su carácter hidrofílico-lipofílico les hace inviables a la hora de atravesar barreras biológicas (placenta, barrera hematoencefálica), lo cual limita su uso en enfermedades del sistema nervioso, aunque nuevos métodos de dispensación pueden obviar algunos de estos inconvenientes.
A pesar de estas contrariedades, el creciente universo de los fármacos epigenéticos es prometedor sobre la base de que los fenómenos epigenéticos son potencialmente reversibles. De este modo, no sería de extrañar que muchos procesos patogénicos de carácter epigenético pudiesen ser revertidos mediante intervención farmacológica con agentes epigenéticos, tanto químicos como naturales (bioproductos, agentes nutracéuticos).
En la primavera de este año, Academic Press/Elsevier lanza el primer tratado de FarmacoEpiGenética en lengua inglesa. Es la primera obra de esta naturaleza que se publica en el mundo. Su importancia radica en un intento de asentar las bases de lo que debe ser la FarmacoEpiGenética del futuro.
En el Prefacio de esta obra presentamos un Decálogo de Reglas de Oro, como cimentación de principios de Epigenética y FarmacoEpiGenética, que considero de interés general para los profesionales de la salud, los investigadores y las personas que deseen ampliar su bagaje intelectual en esta disciplina:
i. La epigenética es un lenguaje biológico que permite una comunicación fluida entre el medioambiente y el genoma de todo ser vivo.
ii. Diversas mutaciones en los genes que codifican componentes de la maquinaria epigenética dan lugar a enfermedades Mendelianas.
iii. La exposición prenatal a influencias xenobióticas puede afectar la salud de las personas en su vida adulta y el defecto adquirido puede transmitirse a sus descendientes por herencia transgeneracional epigenética.
iv. Los cambios epigenéticos son potencialmente reversibles con intervención endo-xenobiótica (fármacos, nutrientes).
v. Cualquier agente xenobiótico (fármacos, nutrientes, tóxicos medioambientales) es sometido a un proceso epigenético a través del aparato farmacoepigenético, dando lugar a efectos positivos o negativos sobre la salud.
vi. Los fármacos epigenéticos representan un nuevo horizonte de esperanza para el tratamiento de enfermedades complejas en las cuales diversos mecanismos epigenéticos participan en su etiopatogenia.
vii. La eficacia y seguridad de un fármaco dependen de la integridad funcional del aparato farmacoepigenético y de las propiedades intrínsecas de cada fármaco.
viii. La resistencia a fármacos resulta en gran medida de la disfunción y/o expresión de genes patogénicos, mecanísticos, metabólicos, transportadores y/o pleiotrópicos asociados a la red interactiva de efectores farmacoepigenéticos.
ix. Los fármacos epigenéticos, igual que cualquier otro producto xenobiótico, están sujetos a un procesamiento farmacoepigenético que determina su seguridad y eficacia.
x. Cualquier tratamiento farmacológico debe personalizarse de acuerdo al perfil farmacoepigenético de cada paciente.
Con las limitaciones que impone la novedad y el incipiente conocimiento de la epigenética, empezamos a poner las primeras piedras de lo que pensamos será una sólida construcción que albergará importantes secretos sobre la salud y la enfermedad, sobre el pasado y el presente, y sobre la relación de los seres vivos con su entorno. La prudencia, el rigor, la ponderación, y la libertad del pensamiento científico nos irán perfilando el futuro.
Ambroise Bierce (1842-1914) definía el “futuro” en su The Devil’s Dictionary como “ese periodo de tiempo en el que nuestros asuntos prosperan, nuestros amigos son de verdad y nuestra felicidad está asegurada”. En cambio, Albert Einstein (1989-1955) decía: “Yo nunca pienso en el futuro. Viene bastante deprisa”.