El Alarmante Progreso de la Enfermedad de Parkinson

Tiempo para repensar causas y tratamientos

parkinson-geneticaEs altamente improbable que James Parkinson (1755-1824), quien primero describió la “parálisis agitante” en su famoso “Assay on the Shaking Palsy” de 1817 (rebautizada después por Charcot como enfermedad de Parkinson), hubiera podido imaginar que la enfermedad que hoy lleva su nombre se convirtiese en la segunda enfermedad neurodegenerativa más frecuente, detrás de la enfermedad de Alzheimer. Con una prevalencia que va de 35.8 casos por 100000 a 12500 casos por 100000, y una incidencia anual de 1.5 a 346 casos por 100000 en diferentes países, la enfermedad de Parkinson representa hoy un grave problema de salud pública asociado a la edad. El último meta-análisis basado en datos de todo el mundo indica que su prevalencia progresa en paralelo con la edad de las personas (41 por 100000 a los 40-49 años; 107 a los 50-59 años; 173 a los 55-64 años; 428 a los 60-69 años; 425 a los 65-74 años; 1087 a los 70-79 años; y 1903 por 100000 por encima de los 80 años). La enfermedad de Parkinson también presenta una distribución característica en base a la localización geográfica. Por ejemplo, en América del Norte, Europa y Australia la prevalencia es de 1601 casos por 100000, mientras que en Asia la prevalencia es de 646 casos por 100000. El Parkinson se manifiesta con más frecuencia en hombres (1729 por 100000, >65 años) que en mujeres (1644 por 100000), con un pico de prevalencia máxima alrededor de los 90 años (4633 cases per 100000), y una prevalencia media de 1680 casos por 100000 en mayores de 65 años. Los ratios de prevalencia e incidencia Hombres/Mujeres aumentan 0.05 y 0.14, respectivamente, por cada 10 años de edad. La incidencia es similar en hombres y mujeres por debajo de los 50 años (M/F ratio<1.2), y 1.6 veces mayor en hombres que en mujeres en mayores de 80 años. Además, la enfermedad de Parkinson coexiste con la demencia en más de un 25% de los casos y con la depresión en más del 30% en Europa.
La enfermedad de Parkinson podría estar inducida por una serie de factores medioambientales (toxinas y agentes tóxicos, herbicidas, pesticidas, fármacos, microtraumas cerebrales, daño vascular focal) y por factores genéticos. Su neuropatología se caracteriza por la pérdida selectiva de neuronas dopaminérgicas en la sustancia nigra (pars compacta), con participación de otras estructuras cerebrales y tejidos periféricos. En 1912, Frederick Lewy identificó inclusiones citoplásmicas en las neuronas dañadas. Estas inclusiones hoy se conocen como cuerpos de Lewy. En 1918, Tertiakoff fue el primero que observó el daño selectivo en las neuronas de la sustancia nigra en los ganglios de a base. Estudios más recientes demostraron que en las neuronas afectadas se forman depósitos de alfa-sinucleína anormalmente fosforilada, lo cual podría sugerir que el Parkinson, como algunas otras enfermedades neurodegenerativas, debería contemplarse en la categoría de enfermedades neuroconformacionales.

Síntomas del Parkinson

El Parkinson empieza a destruir el cerebro muchos años antes de dar síntomas; puede que 2 ó 3 décadas antes de que aparezca el temblor, la rigidez o la bradicinesia, los síntomas cardinales del parkinsonismo. Y esto ocurre en cerebros genómicamente predispuestos sobre los cuales inciden factores deletéreos de naturaleza medioambiental, entre los cuales destacan los tóxicos, los microtraumatismos y la isquemia cerebral crónica o los microinfartos en los ganglios de la base. Multitud de genes distribuidos a lo largo del genoma humano pueden asociarse a la enfermedad de Parkinson (GBA, ADH1C, TBP SCA17, HDL4, ATXN2, MAPT, SNCA, PARK1-22, LRRK2, PINK1, CHCHD2, UCHL1, APOE, etc). No todos estos genes tienen el mismo poder patógeno, pero diversas mutaciones en algunos de ellos podrían determinar una alta vulnerabilidad cerebral a la neurodegeneración selectiva del Parkinson. Todos estos genes están sometidos a la influencia de la maquinaria epigenética (metilación del ADN, modificaciones cromatínicas, alteración de histonas, disregulación de microRNAs) que regula su expresión normal o patógena.

Uno de los grandes acontecimientos históricos en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson fue la introducción de la L-DOPA en la década de 1960. Desde entonces, la L-DOPA ha sido y sigue siendo el tratamiento sintomático de elección en la enfermedad de Parkinson.
La Levodopa (L-DOPA) es el isómero natural del aminoácido D,L-dihidroxifenilalanina, aislada del fruto (haba) de la especie vegetal Vicia faba en 1911-1913 por el italiano Torquato Torquati. Su estructura química fue esclarecida por Markus Guggenheim en 1913. Por el 1938, Peter Holtz descubrió el enzima L-dopadecarboxilasa, que convierte L-DOPA en dopamina. A su vez, la dopamina-β-hidroxilasa transforma la dopamina en noradrenalina; y ésta se biotransforma en adrenalina por el enzima metiletanolamina-N-metiltransferasa. Estas catecolaminas, especialmente noradrenalina y dopamina, son importantes neurotransmisores cerebrales, involucrados en la regulación de funciones superiores del sistema nervioso y en la patogenia de diversos trastornos mentales, como la depresión o la esquizofrenia. En una elegante reseña histórica, Oleh Hornykiewicz menciona a Kathleen Montagu, Weil-Malherbe, Bone, Carlsson, Sano, Cotzias, Dahlström, Fuxe, Moore, Lloyd y Calne, entre otros, como nombres relevantes en el entendimiento de la neuroquímica del Parkinson y en la introducción de la L-DOPA como agente antiparkinsoniano. Además de la administración de precursores de dopamina, como la L-DOPA, en el tratamiento actual del Parkinson se usan otras estrategias terapéuticas, que incluyen (i) agonistas dopaminérgicos (amantadina, apomorfina, bromocriptina, cabergolina, lisurida, pergolida, pramipexol, ropinirol, rotigotina), (ii) inhibidores de monoamina oxidasa (IMAOs)(selegilina, rasagilina), y (iii) inhidores de la catecol-O-metilltransferasa (COMT) (entacapona, tolcapona).
La principal complicación del tratamiento prolongado con L-DOPA es el fenómeno conocido en el entorno anglosajón como “wearing-off”, caracterizado por episodios alternativos de fluctuaciones motoras y movimientos discinéticos incontrolables. Estas reacciones adversas pueden aparecer tanto con L-DOPA como con tratamientos crónicos con agonistas dopaminérgicos asociados o no a L-DOPA. Para neutralizar estas reacciones se han experimentado fármacos dopaminérgicos y no dopaminérgicos con resultados bastante pobres. Ejemplos de este frustrado intento por evitar las consecuencias tóxicas del exceso de estímulo dopaminérgico son las nuevas formulaciones de L-DOPA y su administración por vías alternativas no orales, inhibidores de COMT (opicapona), agonistas dopaminérgicos, antagonistas de receptores de adenosina A2A (istradefylline, preladenant, tozadenant), antagonistas glutamatérgicos NMDA, agentes serotonérgicos (eltoprazine), y moduladores del receptor glutamatérgico mGluR5 (mavoglurant). La polifarmacia a la que están sometidos muchos pacientes parkinsonianos con antidepresivos, antipsicóticos, reguladores de incontinencia urinaria, analgésicos, antihistamínicos y agentes anticolinesterásicos, provoca con frecuencia efectos anticolinérgicos que contribuyen a agravar las complicaciones de los tratamientos convencionales con antiparkinsonianos. A todo ello hay que sumar complicaciones gastrointestinales (estreñimiento crónico, sialorrea, disfagia, dificultades masticatorias), problemas cardiovasculares, alteraciones neuroendocrinas, y trastornos psiquiátricos de difícil manejo.

La aparición de estas complicaciones en respuesta al tratamiento crónico con antiparkinsonianos está influenciada por factores genómicos y por la naturaleza de diversas interacciones farmacológicas. En términos generales, la eficacia y la seguridad del tratamiento farmacológico en la enfermedad de Parkinson, en más de un 60% depende de factores farmacogenómicos. Los genes que participan en la cascada de eventos farmacogenéticos incluye genes patogénicos (asociados a la enfermedad), genes mecanísticos (relacionados con el mecanismo de acción de los fármacos consumidos), genes metabólicos (responsables del metabolismo y eliminación de los fármacos), genes transportadores (que codifican a las proteínas transportadoras que facilitan el acceso del fármaco al cerebro), y genes pleiotrópicos (que participan en múltiples reacciones metabólicas en diversos sistemas celulares). En el caso particular de la L-DOPA, los genes ANKK1, BDNF, LRRK2, y PARK2 son ejemplos de genes patogénicos que influyen en el efecto de la L-DOPA. CCK, CCKAR, CCKBR, DRD1, DRD2, DRD3, DRD4, DRD5, GRIN2A, GRIN2B, HCRT, HOMER1, LMO3, y OPRM1 representan genes mecanísticos cuyos productos participant de forma directa o indirecta en los mecanismos por los cuales la L-DOPA es eficaz en el Parkinson y cuando deja de serlo. La L-DOPA actúa como sustrato de las enzimas que se codifican en los genes COMT, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5, DBH, DDC, G6PD, MAOB, TH, UGT1A1, y UGT1A9, responsables de su buen o mal metabolismo. SLC6A3 codifica al principal transportador de L-DOPA; y ACE, ACHE y APOE son ejemplos de genes pleiotrópicos que participan en la eficacia y seguridad de L-DOPA. Algunas variantes de los genes ADORA2A y HOMER1 han sido asociados a los síntomas discinéticos y psicóticos inducidos por L-DOPA; y un haplotipo que integra los polimorfismos -141CIns/Del, rs2283265, rs1076560, C957T, TaqIA y rs2734849 en la región que ocupan los genes DRD2/ANKK1 también se asocia a diversos trastornos motores causados por L-DOPA. A su vez, SLC6A3 actúa como un modificador genético de la respuesta al tratamiento con L-DOPA.

orígenes de la enfermedad de Parkinson

Puesto que el fenómeno “wearing-off” y el resto de complicaciones asociadas al tratamiento crónico con agentes antiparkinsonianos convencionales se han convertido en un motivo de creciente preocupación para el paciente y para la comunidad médica, están surgiendo voces en el mundo científico que claman por cambios en la concepción etiopatogénica de la enfermedad de Parkinson y en la forma de tratar esta enfermedad de prevalencia e incidencia creciente en nuestra población adulta y senil. Parece obvio que la progresión edad-dependiente de la enfermedad en los últimos 50 años, aunque tenga un fondo de vulnerabilidad genómica, está fuertemente influenciada por factores medioambientales que inciden de forma selectiva sobre las neuronas dopaminérgicas abocándolas a una muerte prematura. Esta circunstancia demanda un mejor escrutinio epidemiológico para identificar con certeza factores de riesgo exógeno sobre los cuales se pueda actuar profilácticamente. El Parkinson, igual que otras enfermedades neurodegenerativas, hay que interceptarlo en fases presintomáticas para frenar o impedir preventivamente la muerte de las neuronas. Cuando da síntomas, ya han muerto demasiadas neuronas, que nunca podrán ser repuestas, salvo que un día la intervención con células madre opere el milagro de la neuro-regeneración selectiva. También hay que plantearse si los tratamientos convencionales son la mejor opción y si sus consecuencias a medio y largo plazo pueden ser minimizadas con nuevas fórmulas de intervención terapéutica. Tenemos ejemplos en psiquiatría, como es el caso de la esquizofrenia (otra enfermedad donde la disregulación dopaminérgica cerebral en rutas mesolímbicas y mesocorticales está involucrada), en la cual el exceso de neurolépticos aboca a determinados pacientes a un síndrome extrapiramidal/parkinsoniano tóxico o a un síndrome neuroléptico de consecuencias catastróficas; o la depresión, donde un exceso de antidepresivos convencionales puede conducir a un cuadro hipomaníaco. Por lo tanto, la historia de la medicina y de la psicofarmacología tienen muchos ejemplos que ilustran como el abuso de procedimientos convencionales o el estancamiento en rutinas farmacológicas aceptadas como “ortodoxia terapéutica oficial” acaban convirtiéndose en ruinas terapéuticas.
Todo ello debiera hacernos reflexionar sobre la conveniencia de invertir en la búsqueda de biomarcadores presintomáticos para identificar precozmente a la población a riesgo e implantar programas de prevención capaces de reducir el alarmante incremento de los casos de Parkinson en nuestra sociedad.
En los últimos años han empezado a aparecer nuevas estrategias terapéuticas que podrían ser potencialmente útiles con fines profilácticos o incluso como coadyuvantes de tratamientos clásicos que permitiesen reducir las dosis tóxicas que conducen a muchos pacientes hacia cuadros discinéticos severos o, incluso peor, hacia síndromes psicóticos por toxicidad hiperdopaminérgica.
La neurociencia moderna tiene que convencerse de que la mayoría de las enfermedades del cerebro, neurodegenerativas o no, necesitan más neuroprotección y menos química represiva orientada a la ocultación de síntomas. Lamentablemente, la historia de la neuropsicofarmacología está plagada de ejemplos de represores químicos sintomáticos que lo único que hacen es demorar las consecuencias, de esta forma inadecuada de abordar la enfermedad (ocultar síntomas; no eliminar causas), para el paciente y la sociedad, en términos de discapacidad crónica, carga familiar y costes inasumibles.

Ramón Cacabelos, M.D., Ph.D., D.M.Sci.